Die Modulation von follikulären T-Helfer-Zellen durch Rinl

Unser Immunsystem hat die Aufgabe uns vor Pathogenen zu schützen. Das Immunsystem besteht aus einem angeborenen Teil und einem adaptiven Teil, die zusammen einen wirksamen Schutz bei Infektionen bilden. Das adaptive Immunsystem beruht auf zwei Zelltypen: T-Zellen und B-Zellen. B- Zellen sind die Quelle für Antikörper, die fähig sind, Pathogene zu neutralisieren, indem sie diese unschädlich und erkennbar für Immunzellen des angeborenen Immunsystems machen. In vielen Fällen brauchen diese B-Zellen Hilfe von T-Zellen, um diese Antikörper zu generieren und auch ein immunologisches Gedächtnis gegen den eindringenden Mikroorganismen zu erwerben. Die T-Zellen, die diese Hilfe erteilen, werden follikuläre T-Helferzellen (Tfh) genannt. B-Zell-Antworten bilden die Grundlage für einen wirksamen Schutz durch eine Impfung. Modulatoren von B-Zell-Antworten wie Tfh Zellen sind derzeit im Fokus der immunologisch-medizinischen Forschung, und Faktoren, die die Entwicklung und Funktion von Tfh Zellen modulieren, bilden auch potentielle Targets für therapeutische Strategien zur Immunmodulation. Wie alle Zellen in einem Organismus kommunizieren auch Tfh Zellen mit Ihrer Umwelt über sogenannte Rezeptoren, die Signale aus der Umgebung wahrnehmen und diese in das Zellinnere weiterleiten. Das setzt intrazelluläre Prozesse in Gang und dadurch werden Zellvorgänge gesteuert, wie beispielsweise die Zellteilung und Vermehrung oder auch die Freisetzung neuer Botenstoffe, die dann von anderen Zellen wahrgenommen werden können. Deshalb ist die Regulation und Feinsteuerung der Oberflächenexpression von Rezeptoren eine wichtige Kontrollschnittstelle, um die Kommunikation zwischen Zellen und deren Umgebung zu steuern. Einer dieser Regulationsschritte erfolgt durch den sogenannten Endozytosevorgang, der bewirkt, dass Rezeptoren von der Zelloberfläche entfernt und in das Zellinnere geschickt werden. Gleichzeitig können so im Zellinneren auch wieder neue Signalwege geöffnet werden. Eine Proteinfamilie, die Endozytosevorgänge steuern kann, wird von den RIN Proteinen (Rin1, Rin2, Rin3 und Rin-like) gebildet. Rin-like (Rinl) ist von uns vor kurzem zum ersten Mal beschrieben und im Zellkulturmodell genauer charakterisiert worden. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Rinl, ähnlich wie andere Mitglieder der RIN Familie, Endozytosevorgänge reguliert. Wir konnten auch nachweisen, dass Rinl in spezialisierten Immunorganen wie Thymus und Milz hoch exprimiert ist. Durch die Herstellung einer Rinl knockout-Maus konnten wir vorläufige Ergebnisse erzielen, die auf eine Funktion von Rinl in der Entstehung von Tfh Zellen hinweisen. In unserem FWF Projekt versuchen wir mit einer Vielzahl von biochemischen, molekularen und zellulären Ansätzen herauszufinden, wie Rinl mechanistisch die Tfh Entwicklung reguliert. Insgesamt erwarten wir uns von unseren Studien medizinisch relevante Einblicke, die der Entstehung und Regulation von Tfh Zellen zugrunde liegen.

Bestehend aus einem angeborenen und einem adaptiven Teil, ist es die Aufgabe unseres Immunsystems, uns vor Gefahren zu schützen. Das adaptive Immunsystem beruht auf zwei Zelltypen: T-Zellen und B-Zellen. B-Zellen produzieren Antikörper, die gefährliche Organismen wie Bakterien oder Viren neutralisieren, indem sie diese unschädlich und erkennbar für Immunzellen des angeborenen Immunsystems machen. B-Zellen erhalten Hilfe von T-Zellen, um Antikörper zu generieren und auch ein immunologisches Gedächtnis gegen eindringende Mikroorganismen zu erwerben. Die T-Zellen, die diese Hilfe erteilen, werden follikulare T-Helferzellen (Tfh) genannt. B-Zell-Antworten bilden die Grundlage für einen wirksamen Schutz durch eine Impfung. Einflüsse auf B-Zell Antworten, wie auch durch Tfh-Zellen vermittelt, sind derzeit im Fokus der immunologisch-medizinischen Forschung. Faktoren, die die Entwicklung und Funktion von Tfh-Zellen verändern, bilden auch potenzielle geeignete Ziele für therapeutische Strategien zur "Immunmodulation" - darunter versteht man die Steuerung der Immunantwort zu therapeutischen Zwecken. Tfh-Zellen kommunizieren mit Ihrer Umwelt über sogenannte Rezeptoren. Das sind Proteine, die an der Zelloberflache sitzen, Signale aus der Umgebung wahrnehmen und diese in das Zellinnere weiterleiten. Somit werden Zellvorgange gesteuert, wie beispielsweise die Zellteilung und Vermehrung oder auch die Freisetzung neuer Botenstoffe, die dann von anderen Zellen über Rezeptoren wahrgenommen werden können. Deshalb ist die Regulation und Feinsteuerung der Oberflachenexpression von Rezeptoren eine wichtige Kontrollschnittstelle, um die Kommunikation zwischen Zellen und deren Umgebung zu steuern. Einer dieser Regulationsschritte erfolgt durch den sogenannten "Endozytosevorgang", der bewirkt, dass Rezeptoren von der Zelloberflache entfernt und in das Zellinnere geschickt werden. Gleichzeitig können so im Zellinneren auch wieder neue Signalwege geöffnet werden und die Zelle kann ihre Bestimmung ändern. Eine Proteinfamilie, die Endozytosevorgange steuern kann, wird von den RIN-Proteinen (Rin1, Rin2, Rin3 und Rin-like) gebildet. Rin-like (Rinl) wurde von uns entdeckt und identifiziert. In unserer Studie konnte wir zeigen, dass Rinl Endozytose von einem für T Zellen wichtigen Rezeptor, den CD28 Ko-rezeptor, reguliert. Damit waren auch Veränderungen im Signalweg des CD28 Ko-Rezeptor verbunden, die die Entwicklung von Tfh Zellen regulieren. Wir konnten zeigen, dass Rinl ein wichtiger Hemmer der Tfh Entstehung/Bestimmung darstellt, sowohl während einer Immunisierung, einem viralen Infekt oder in einem Alterungsprozess. Somit konnten wir neue Mechanismen der Tfh Entstehung aufdecken mit wichtigen Konsequenzen für menschliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis oder spezifische Lymphome.