ABCD3 als Schnittstelle zwischen ER und Peroxisomen

Das Ziel dieses Projekts ist die Aufklärung der Funktionsweise des bisher kaum charakterisierten Proteins ABCD3 und der Rolle, die es im Stoffwechsel von humanen Zellen spielt. ABCD3 ist ein Transportprotein, das sich in der Membran von intrazellulären Organellen, den Peroxisomen, befindet. Es wird vermutet, dass es dort für die Aufnahme von lipophilen Substanzen in dieses Organell zuständig ist. Ein Defekt von ABCD3 wurde vor kurzem erstmals in einem humanen Patienten beschrieben und führt zu einer Krankheit, die von gestörtem Lipidstoffwechsel geprägt ist und zum Tod innerhalb der ersten Lebensjahre führt. Zusätzlich wird vermutet, dass dem ABCD3 Protein auch in einer weiteren Erkrankung, der X-chromosomal vererbten Adrenoleukodystropie (X- ALD), eine wesentliche Bedeutung zukommt. Dies ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil die durch Mutationen im ABCD1-Gen hervorgerufene X-ALD mit einer Inzidenz von 1:17.000 Neugeborenen die am häufigsten vorkommende peroxisomale Stoffwechselerkrankung, aber auch eine der gängigsten monogenetisch vererbten neurodegenerativen Erkrankungen überhaupt, darstellt. Im Rahmen dieses Projekts sollen nun einerseits Substanzklassen identifiziert werden, die von ABCD3 transportiert werden und andererseits die Bedeutung dieses Transports für humane Erkrankungen, insbesondere von X-ALD, erforscht werden. Größtenteils sollen die Studien dabei an bereits vorhandenen, in vitro kultivierten humanen Hautzellen durchgeführt werden, die sowohl von betroffenen Patienten als auch von gesunden Probanden gewonnen wurden. Die entsprechenden Arbeiten werden in der Abteilung für Pathobiologie des Nervensystems am Zentrum für Hirnforschung der Medizinischen Universität Wien in Kooperation mit Forschern aus Belgien und anderen Arbeitsgruppen in Wien durchgeführt. Die Arbeitsgruppe blickt auf langjährige Erfahrung in der Erforschung von genetisch bedingten peroxisomalen Erkrankungen zurück, wobei X- ALD besonders im Fokus steht.

Das Ziel dieses Projekts war die Aufklärung der Funktionsweise des bisher kaum charakterisierten Proteins ABCD3 und dessen Rolle im Stoffwechsel von humanen Zellen. ABCD3 ist ein Protein, das sich in der Membran von intrazellulären Organellen, den Peroxisomen, befindet und für den Transport von Stoffwechselprodukten durch die Außenhülle der Peroxisomen zuständig ist. Schon vor Beginn dieses Projekts wurde ABCD3 mit dem Transport von beispielsweise verzweigtkettigen Fettsäuren oder Vorstufen der Gallensäureproduktion in Verbindung gebracht, wobei der genaue Transportmechanismus noch kaum bekannt war. Außerdem stand zu Beginn des Projekts die Vermutung, dass ABCD3 zusätzlich für den Transport weiterer lipohiler Substanzklassen zuständig sein könnte, wobei eine Gemeinsamkeit dieser potentiell transportierten Metaboliten darin besteht, dass diese im endoplasmatischen Retikulum (ER) gebildet werden. Im Zuge dieses Projekts konnten wir nicht nur den Nachweis für den Transport einer Reihe dieser Substanzen durch ABCD3 erbringen, sondern konnten in weiterer Folge auch Unterschiede und Gemeinsamkeiten zum Metabolitentransport durch das verwandte peroxisomale Transportprotein ABCD1 zeigen. Dies ist insofern von Bedeutung, als durch Mutationen im ABCD1-Gen die X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystropie ausgelöst wird, welche die häufigste peroxisomale Stoffwechselerkrankung darstellt. Das wesentlichste und auch überraschende Ergebnis unserer Studie war, dass ABCD3, und in geringerem Ausmaß auch ABCD1, eine wesentliche Rolle im Metabolismus von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) spielt. Mittels einer gemeinsam mit Partnern neu etablierten Methode konnten wir den Einfluss von ABCD3 und ABCD1 auf die relative Verteilung der unterschiedlichen PUFAs in humanen Zellen beschreiben. Mit derselben Methode konnten wir außerdem auch eine Beteiligung von ABCD3 und ABCD1 an der Biosynthese von Etherlipiden, welche ebenfalls im Zusammenspiel von ER und Peroxisomen abläuft, zeigen. Während der Durchführung dieses Projekts wurde zufällig eine direkte physische Verbindung zwischen dem ER und Peroxisomen beschrieben, die auf Seite der Peroxisomen durch das Protein ACBD5 vermittelt wird. Daher untersuchten wir auch den Einfluss dieser Verbindung auf die Funktion von ABCD3 und konnten dabei zeigen, dass durch die Anwesenheit von ACBD5 der Transport von Metaboliten durch ABCD3 tatsächlich wesentlich gesteigert wird. Insgesamt konnte unsere Studie nicht nur einen wesentlichen Beitrag zum grundlegenden Verständnis der Funktion des Transportproteins ABCD3 liefern, sondern zeigte auch die unerwartete Rolle von ABCD3 im Metabolismus von PUFAs und der Biosynthese von Etherlipiden auf. Die Bedeutung diese Ergebnisses geht weit über das Feld der peroxisomalen Erkrankungen hinaus, da sowohl die mehrfach ungesättigten Fettsäuren als auch die Klasse der Etherlipide eine wesentliche Rolle in verschiedenen häufig vorkommenden neurologischen, kardiovaskulären, entzündlichen oder malignen Erkrankungen spielen und die hier gewonnen Ergebnisse somit die Grundlage für neue therapeutische Ansätze bilden können.