Neue antifungale Therapeutika basierend auf 5-Flucytosin

Nach momentanen Schätzungen sind jährlich mehr als 1,7 Milliarden Menschen von Pilzkrankheiten affektiert. Eine hohe Anzahl leidet an invasiven Infektionen was zu einer Todesrate von 1,5 Millionen pro Jahr führt. Etwa ein Drittel werden durch invasive und chronische Schimmelpilzinfektionen verursacht, hauptsächlich durch das über die Luft übertragene Hauptschimmelpilzpathogen des Menschen Aspergillus fumigatus (AFU). Bedingt durch die evolutionäre Ähnlichkeit zwischen Mensch und Pilz ist die Entwicklung neuartiger, antifungaler Medikamente mit großen Schwierigkeiten verbunden. Zur Behandlung von invasiven Infektion stehen daher momentan im klinischen Setting nur 4 Klassen antifungaler Substanzen zur Verfügung Triazole, Echinocandine, Polyene und Nukleobasen-Analoge. Über die letzten 30 Jahre waren Triazole der Grundpfeiler antifungaler Therapie. Beunruhigenderweise steigt die Resistenz gegen Triazole, die am häufigsten verwendete Medikamentenklasse zur Behandlung von invasiven Pilzinfektionen, in AFU dramatisch an. Darüber hinaus ist die klinische Nutzung von 5- Flucytosin (5FC), der einzige Vertreter der Klasse Nukleobasen-Analoge, limitiert und nicht in den Praxisrichtlinien der Amerikanischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten inkludiert. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts involviert die Untersuchung der intrinsischen 5FC Resistenz in AFU sowie der Identifikation von Faktoren die 5FC Aktivität bestimmen, um anschließend das erworbene Wissen zur Optimierung und Entwicklung neuartiger, antifungaler Therapiemöglichkeiten einzusetzen. Ein Ansatz kombiniert molekulare Pilzgenetik, antifungale Aktivitätstestung sowie 5FC Behandlungsanalysen mit einem Säugetierwirt (Maus) verwendet, um die genetischen Hauptfaktoren, die die Aktivität der Substanz bestimmen, zu entschlüsseln. Gleichzeitig werden genetische Faktoren, die verantwortlich für die Resistenz gegen 5FC sind, untersucht. Der zweite, hauptsächlich translationale, Ansatz des Projekts, zielt darauf ab neuartige Therapieansätze zu entwickeln. Hier soll durch Konjugation von 5FC, bzw. 5FC Derivaten, mit Träger-Molekülen die Aufnahme verbessert und Pilz-spezifisch gemacht werden. Dieser besondere Weg inhibierende Moleküle in die Pilzzelle zu transportieren stellt das Prinzip des Trojanischen Pferdes dar. Hierfür werden Siderophore, kleine Moleküle, die der Pilz sezerniert um das essentielle Element Eisen aus der Umwelt aufzunehmen, sowie zellpenetrierende Peptide, als Träger für den Transport der antifungalen Moleküle eingesetzt. Zusätzlich versuchen wir kleine RNA und chemische Substanzen zu identifizieren die synergistisch in Kombination mit 5FC wirken. Schlussendlich sollen die in diesem Projekt beschriebenen, neuartigen Strategien die therapeutische Nutzung von 5FC in der Behandlung von Aspergillose verbessern.