Stromale Nox4-generierten ROS Signalwege beim Prostatakrebs

Hintergrund: Prostatakrebs ist eine der Hauptursachen für den Krebstod bei Männern in westlichen Ländern. Bei der Tumorentwicklung, der Progression und der Reaktion auf eine Therapie spielt die unmittelbare Umgebung im Gewebe, das sogenannte Stroma vor allem die aktivierten Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAFs) eine entscheidende Rolle. Wir konnten zeigen, dass das Expression des stromalen- spezifischen Enzyms NADPH oxidase 4 (Nox4), das Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) generiert, beim Prostatakarzinom erhöht ist. Darüberhinaus wurden die Aktivierung der Fibroblasten sowie auch ihre fördernde Auswirkungen auf das Wachstum und Migration von Prostatakarzinomzellen durch ein Nox4 Inhibitor gehemmt. Der spezifische Beitrag der Tumor-Mikroumgebung und Nox4 auf Tumorwachstum und die Wirksamkeit von Therapien müssen im Detail erforscht werden, um neue therapeutische Strategien für Prostatakrebs zu entwickeln. Hypothese: Das Nox4 in Stroma-Zellen spielt eine kritische Rolle in der Aktivierung von Fibroblasten, die wiederum umgebendes Epithel- und Tumorgewebe modulieren. Dieser Regulationsweg spielt bei der Entstehung und Progression von Prostatatumoren eine Rolle und trägt zu Entwicklung von Therapieresistenz bei. Methoden und Strategie: Dreidimensionale Zellkulturmodelle mit Stroma- und Epithelanteilen, die ein gutes Abbild der menschlichen Krebserkrankung darstellen, bilden die Grundlage für dieses Projekt. Die stromalen Zellen werden direkt aus Prostatagewebe, das im Zuge einer Krebstherapie entfernt wird, gewonnen. Biochemische Methoden, Proteinquantifizierungstechniken und bioinformatische Analysen nach dem neuesten Stand der Technik werden eingesetzt, um die molekularen Mechanismen Nox4-vermittelter Signale umfassend zu analysieren. Schlüsselregulatoren der Stroma- vermittelten Signale sollen identifiziert und funktionell charakterisiert und ihre Auswirkungen auf die nachgelagerten Prozesse in der Prostatakrebs Progression erarbeitet werden. Zusätzlich werden Untersuchungen von Gewebeproben durchgeführt, die es erlauben, eine Verbindung dieser wichtigen Regulatoren mit klinischen Charakteristika der Krebserkrankung herzustellen. In einem weiteren Projektteil wird ein Nox4 Inhibitor eingesetzt, um sein therapeutisches Potential zu untersuchen. Neuheitswert: Ein besseres Verständnis der lokalen Regulation von Nox4 im Prostatastroma sowie der molekularen Mechanismen, die dadurch in das Tumor-geschehen eingreifen, ist von breitem Interesse für die Tumorbiologieforschung. Die hier gewonnenen Erkenntnisse können potentiell neue Wege und Strategien für therapeutische Interventionen liefern.