Der Kernrezeptor NR2F6 als Krebs Immunkontrollpunkt

Tumorerkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen und im Durchschnitt erkrankt jeder dritte Europäer in seinem Leben an Krebs. Die Ursachen sind vielfältig. Genetik, Umwelteinflüsse, Lebensstil aberauch Infektionen tragen bekanntermaßenzur Krebsentstehung bei. Dennoch sind viele biologische Faktoren und frühe molekulare Veränderungen, die zur Tumorentstehung im Körper beitragen, unbekannt. Eine präzise Aufschlüsselung möglichst vieler Aspekte der Krebsbiologie bildet den Grundstein im Kampf gegen diese oft unheilbare Krankheit. Sowohl epidemiologische als auch experimentelle Studien haben gezeigt, dass Infektionen und chronische Entzündungen ursächlich zur Entstehung bestimmter Krebsarten beitragen können, was zur Entstehung eines eigenen Forschungsdisziplin geführt hat, die sich mit dem Zusammenhang von Entzündung, Infektion und Karzinogenese beschäftigt. Diese Disziplin untersucht zusätzlich die wichtigen physiologischen Eckpunkte, die zur Abwehr von Tumorzellen durch das eigene Immunsystem beitragen. Hierbei sind die Blutgefäßversorgung, lokale Entzündungen und die Infiltrierung des Tumors mit Zellen des Immunsystems von besonderer Relevanz. Ziel des Forschungsprojekts ist es, im Detail die molekularen und zellulären Vorgänge zu analysieren, die zur Unterdrückung der eigenen Immunreaktion gegen primäre als auch metastasierende Tumore im Körper führen. Hierbei sollen die grundlegenden Mechanismen entschlüsselt werden, die im Tumorumfeld dazu beitragen, dass das Immunsystem auf der einen Seite die entarteten Zellen erkennen, angreifen und eliminieren kann, auf der anderen Seite aber durch das Tumormikromilieu so beeinträchtigt wird, dass eine effektive Abstoßung der Tumorzellen nicht mehr möglich ist. Innerhalb der nächsten vier Jahre sollen unsere Forschungsaktivitäten wichtige und klinisch relevante Informationen darüber liefern, weshalb manche Formen der Entzündung zur Entstehung von Tumoren führen, während andere Formen eine schützende Wirkung haben. Dabei sollen einerseits metabolische bzw. mikrobielle Zusammenhänge und anderseits die Krebs-Überwachungsfunktiondesmenschlichen Immunsystems untersucht werden. Entscheidend ist auch, dass das geplante Forschungsprojekt sowohl Grundlagenforschung als auch aus translationale sowie vorklinische Forschung beinhaltet, weil durch diesen Brückenschlag die wissenschaftliche Expertise ergänzt und vervollständigt werden kann. Die Nutzung vielfältiger Technologien in Tiermodellen ebenso wie in Patientenstudien soll die Analyse der zugrunde liegenden Mechanismen der Krebsentstehung ermöglichen. Dies soll die Grundlage bilden für die Entwicklung neuer innovativer Therapiestrategien gegen entzündungsbedingte Krebserkrankungen.

Orphan-Nuclear-Rezeptor NR2F6 als neuer Regulator und vielversprechendes therapeutisches Ziel Krebs ist eine fortschreitende Erkrankung, die sowohl vom Tumor selbst als auch vom Immunsystem beeinflusst wird. Nukleäre Rezeptoren (NR) sind ebenfalls dafür bekannt, sowohl Tumor- als auch Immunzellen zu regulieren. In diesem Forschungsprojekt untersuchte die Arbeitsgruppe von Prof. Gottfried Baier, Med. Univ. Innsbruck, intensiv die anti-inflammatorische Funktion des immunzellspezifischen NR, nuclear receptor subfamily 2, group F, member 6 (NR2F6), aka: Ear2/COUP-TFIII, als bona fide Immun-Checkpoint der Immunzell-Signalnetzwerke in Gesundheit und Krankheit. Dabei konnten neue molekulare und zelluläre Prozesse dieses NR2F6-Signalweges im Detail identifiziert und präklinisch validiert werden. Insbesondere wurde die Suppression der Krebsimmunität als ein grundlegender Prozess maligner Erkrankungen identifiziert. Bisher wurde der NR2F6-Signalweg von der weltweiten Forschung weitgehend vernachlässigt. So finden sich in PubMed zwischen 1992 und 2023 insgesamt nur 82 Publikationen zu NR2F6. Durch die Innsbrucker Arbeit ist diese Rolle von NR2F6 als Immun-Checkpoint in Effektor-T-Zellen nun gut belegt. Es wurde auch untersucht, ob es eine spezifische Rolle von tumoreigenem NR2F6 im biologischen Kontext der Tumorentstehung gibt. Unsere Untersuchungen zeigten auch eine duale und tumorfördernde Rolle von NR2F6 in Immun- und Tumorzellen - ein neues und sehr spannendes Konzept. Nicht untersucht wurde die spezifische Rolle von tumoreigenem NR2F6 im biologischen Kontext der Tumorentstehung. Einer unserer Befunde beschreibt nun zum ersten Mal auch eine Rolle von NR2F6 bei der Regulation der Immunabwehr von Melanomzellen innerhalb des Tumors. Eine hohe Expression von NR2F6 in den Tumoren ist mit einer besonders ungünstigen Überlebensrate assoziiert. Die Funktion von NR2F6 scheint auch für ein verbessertes Ansprechen auf die Krebsimmuntherapien Nivolumab und Ipilimumab beim Melanom von großer Bedeutung zu sein. So konnte nun gezeigt werden, dass die tumoreigene NR2F6-Funktion auch von hoher Relevanz zu sein scheint, um ein geeignetes Tumor-Immun-Mikromilieu-Netzwerk zu aktivieren und zu rekrutieren. Im Einklang mit dieser Argumentation ist bemerkenswert, dass eine Kombination von tumoreigener und immunzellulärer Inhibition des NR2F6-Gens synergistisch das Tumorwachstum blockiert. Könnte NR2F6 also ein hervorragendes therapeutisches Ziel sein, insbesondere beim Melanom? Eine solche Strategie für NR2F6 war schon vor einiger Zeit ein Vorschlag des Innsbrucker Teams. Ein Ansatz, der vor dem Hintergrund der hier berichteten bahnbrechenden Entdeckung an Bedeutung gewinnt und die rasche Entwicklung systemischer NR2F6-Inhibitoren erneut rechtfertigt. Denn ein solcher systemischer NR2F6-Antagonist als pharmakologischer Wirkstoff gegen Krebs würde, sobald er klinisch verfügbar wäre, sowohl in Melanomzellen als auch insbesondere in CD8-T-Zellen therapeutischen Nutzen zeigen und somit einen synergistischen Therapieeffekt erzielen. Dies ist in der Tat eine wichtige Erkenntnis, die die Umsetzung von auf NR2F6 abzielenden Therapiestrategien beschleunigen dürfte.