Entwicklung der erworbenen Immunität in menschlicher Haut

Die Hauptaufgabe des Immunsystems ist es, den Körper vor eingedrungenen fremden Stoffen und Krankheitserregern zu schützen, welche sehr häufig die Haut oder Schleimhaut als Eintrittspforte nützen. Die erste Kontaktaufnahme mit diesen infektiösen Bedrohungen passiert erstmals kurz nach der Geburt. Über diese entscheidende Phase der Entwicklung des Immunsystems in der Haut ist noch sehr wenig bekannt. Als Grenzorgan zur Umwelt verfügt die Haut über alle Instrumente des Immunsystems. Immunzellen in der Haut bestimmen, ob und wie das Immunsystem auf infektiöse Bedrohungen reagiert. Eine besondere Bedeutung kommt dabei den T Zellen zu. Über die Existenz und Funktion von T Zellen in der Haut von erwachsenen Menschen sind zahlreiche Studien vorhanden. Interessanterweise findet man, wenn auch deutlich weniger, T Zellen bereits in fötaler menschlicher Haut. Über deren Funktion ist bislang allerdings noch nichts bekannt. In diesem Projekt planen wir daher, mit Hilfe von Standardmethoden und neuesten innovativen Technologien mehr über die Natur dieser Zellen zu erfahren. Erfolgreiche Vorversuche haben gezeigt, dass es technisch möglich ist, genügend T Zellen aus fötaler Haut zu isolieren, mit denen weiterführende Experimente durchgeführt werden können. Die Untersuchung der isolierten T Zellen mit einem speziellen Durchflußzytometer (ImageStream) stellt eine attraktive Möglichkeit dar, Zellen gleichzeitig durchflußzytometrisch und mikroskopisch zu erfassen und zu erforschen und ist daher als Anwendung geplant. Darüber hinaus wird eine neu entwickelte Technologie (Chromium Controller) verwendet, um das molekulare und funktionelle Repertoire von pränatalen T Zellen der Haut zu ausgewählten Schwangerschaftszeitpunkten zu entschlüsseln. Diese Daten werden durch Analysen im Gewebe mittels Immunhistochemie und Immunfluoreszenz validiert. Des Weiteren haben Vorversuche gezeigt, dass eine Vermehrung dieser fötalen T Zellen mit Hilfe von verschiedenen Faktoren möglich ist, womit eine wichtige Basis für weitere Forschungsarbeiten geschaffen wurde. Unsere Studie soll zu einem besseren Verständnis des Immunsystems der Haut vor der Geburt beitragen, was zu einer wesentlich früheren therapeutischen/prophylaktischen Beeinflussung vieler Hauterkrankungen führen kann, die von entzündlichen T Zellen ausgelöst und aufrechterhalten werden. Damit könnte eine Lücke geschlossen werden, für die wir derzeit keinerlei Antworten haben.

Die Herausforderungen an die Entwicklung des menschlichen Immunsystems sind immens. Während der Schwangerschaft muss es Infektionen gezielt abwehren, jedoch übermäßige Immunreaktionen vermeiden. Nach der Geburt muss der Übergang von der sterilen Umgebung im Mutterleib zu einer mikrobiell reichen Umgebung reibungslos verlaufen. Daher unterscheidet sich das Immunsystem des Fötus von dem der Erwachsenen und unterliegt der Kontrolle durch Mechanismen, die bislang nur teilweise erforscht sind. Bei gesunden Erwachsenen beherbergt die Haut als unser größtes sichtbares Schutzorgan zahlreiche T Zellen. Diese weißen Blutzellen spielen in der Immunabwehr des Körpers eine entscheidende Rolle. Sie erkennen körperfremde Stoffe (=Antigene) über bestimmte Rezeptoren, bestehend entweder aus oder Ketten, und gewährleisten einerseits eine effiziente Immunantwort, können aber andererseits auch Entzündungen und Autoimmunerkrankungen hervorrufen. T Zellen wurden bereits in fötaler Haut identifiziert. Allerdings waren unsere Erkenntnisse über deren Erscheinungsbild und Funktion aufgrund ihrer geringen Häufigkeit und des Mangels an geeigneten Untersuchungsmethoden begrenzt. Daher lag der Fokus unseres Forschungsprojektes darauf, vorerst Methoden zur Isolierung ausreichender Mengen von T Zellen aus fötalem Gewebe zu entwickeln, um anschließend umfassende Analysen mit modernsten molekular- und zellbiologischen Methoden durchzuführen. Durch die Implementierung und Optimierung spezifischer Techniken ist es uns gelungen, T Zellen aus fötaler Haut in ausreichender Menge zu isolieren. Dies ermöglichte die Identifizierung einer T Zell-Untergruppe, die eine besondere Eigenschaft aufweist, nämlich die Koexpression der und T Zell Rezeptoren. Bisher wurde dieser neuartige Zelltyp ausschließlich in unserer Studie in der fötalen Haut und im Darm nachgewiesen, jedoch nicht in der erwachsenen Haut. Gensignaturen, Zytokinprofile und in silico-Rezeptor-Ligand-Interaktionsstudien der positiven T Zellen deuten auf eine Beteiligung an der frühen Hautentwicklung hin. Funktionelle in vitro Studien haben zudem gezeigt, dass sie auf fremde Proteine aktiv reagieren können. Umfangreiche funktionelle Studien mit frisch isolierten fötalen T Zellen der Haut blieben dennoch weiterhin eine Herausforderung. Durch die Weiterentwicklung einer speziellen Methode konnten schlussendlich T Zellen aus fötaler Haut ex vivo erfolgreich expandiert werden ohne dabei ihr Erscheinungsbild zu verändern. Diese entscheidende Fortentwicklung ermöglichte eine eingehende Erforschung ihrer Merkmale und enthüllte ihre Komplexität. Unser Projekt hat einen bedeutenden Fortschritt erzielt, um das Immunsystem in der fötalen Haut besser zu verstehen. Wir konnten erstmals zeigen, dass eine einzigartige T Zell-Untergruppe eine potenzielle Schlüsselrolle in der Entwicklung der menschlichen Haut spielt. Darüber hinaus vermochten diese Zellen außerhalb ihres gewöhnlichen Milieus eine schützende Immunantwort hervorzurufen. Dies weist auf spezifische Regulationsmechanismen in der Haut hin, die während der Entwicklung im Mutterleib eine tolerante Umgebung aufrechterhalten. Unsere Erkenntnisse stehen im Einklang mit einer wachsenden Anzahl von Studien, die darauf hindeuten, dass das fötale Immunsystem nicht einfach eine unreife oder weniger aktive Version der erwachsenen Immunabwehr ist. Stattdessen erfüllt es eigenständige Aufgaben und zeigt spezifische Funktionsweisen, die von spezialisierten Zellen ausgeführt werden.