Mitochondrien & Peroxisomen: neue Targets in AD

Die atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch-wiederkehrende, entzündliche Hautkrankheit mit einer weltweit hohen Häufigkeit (10-30% Kinder und 2-10% Erwachsene) und einer riesigen sozialen und ökonomischen Belastung. Juckreiz und Kratzen verursachen, in schweren Fällen, Schlaf- und Ernährungsstörungen, sowie Schmerz und Blutungen bei Kindern und Depressionen bei Erwachsenen. Deshalb ist die Lebensqualität bei AD Patienten erheblich eingeschränkt. Darüberhinaus ist AD der erste Schritt des sogenannten "atopischen Marsches", an welchem die ca. 40% der Kinder mit AD leiden, die später in ihrem Leben Asthma und/oder allergische Rhinitis (Heuschnupfen) bekommen. Das Erscheinungsbild von AD ist vielfältig, und in den meisten Fällen kommt AD bei sehr jungen Kindern (<1 J. alt) vor. Aus diesen Gründen ist AD eine komplexe Krankheit, deren Pathogenese noch nicht völlig geklärt ist. Jedoch ist die bei allen AD Patienten beobachtete Verschlechterung der epidermalen Barriere der pathogenetische Grundstein der AD. Es herrscht Konsens, dass eine abnormale epidermale Barriere-Funktion als Triebkraft für die Entstehung der Hautentzündung definiert werden kann. Diese führt wiederum zu einer weiteren Schwächung der Barriere und hält so einen Teufelskreis aufrecht. Die verminderte epidermale Barrierefunktion kann aus Mutationen in spezifischen Genen, die in der epidermalen Struktur involviert sind, folgen. Dies führt zu überschießendem Wasserverlust durch die Haut, der tödlich sein kann, nicht nur, weil Wasser die Hauptkomponente des Körpers ist, sondern auch, weil der Wasserverlust den Temperaturhaushalt empfindlich stört. Deshalb besitzt die Haut kompensatorische Mechanismen, um Wasser- und Temperaturverlust zu vermindern. Dies schließt die epidermale Erneuerung durch Zellteilung ein. Aufgrund von Mutationen in den Genen der epidermalen Barriere wird die komplette Wiederherstellung der Hautbarriere jedoch nie erreicht. Das führt zu einer übermäßigen Zellteilungsrate. Dieser Prozess braucht viel Energie und hat somit einen Energie Stress in den epidermalen Zellen zur Folge. Daher hypothetisieren wir, dass Mitochondrien und Peroxisomen, als Haupterzeuger der zellulären Energie ("Kraftwerke der Zelle"), in der Haut von AD Patienten hyperaktiviert werden. Dabei werden allerdings schädliche pro-oxidative Moleküle als Nebenwirkungen dieses "überhitzten" mitochondrialen und peroxisomalen Metabolismus gebildet. Diese häufen sich in der Haut an, wo sie die Entzündung "befeuern" und antreiben. Das Ziel dieses Projekts ist es deshalb, (1) die weitgehend unbekannte Rolle von Mitochondrien und Peroxisomen in AD zu entschlüsseln und (2), darauf aufbauend, neue therapeutische Strategien zu entwickeln und in präklinischen Studien zu erproben. Diese kritische Rolle des abnormalen mitochondrialen und peroxisomalen Metabolismus in entzündlichen Hautkrankheiten wurde bislang noch nicht erforscht, obwohl es sich dabei um eine reiche Quelle von potentiellen neuen therapeutischen Targets handelt.

Die atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch-wiederkehrende, entzündliche Hautkrankheit mit einer weltweit hohen Häufigkeit (10-30% Kinder und 2-10% Erwachsene) und einer riesigen sozialen und ökonomischen Belastung. Juckreiz und Kratzen verursachen, in schweren Fällen, Schlaf- und Ernährungsstörungen, sowie Schmerz und Blutungen bei Kindern und Depressionen bei Erwachsenen. Deshalb ist die Lebensqualität bei AD Patienten erheblich eingeschränkt. Darüberhinaus ist AD der erste Schritt des sogenannten "atopischen Marsches", an welchem die ca. 40% der Kinder mit AD leiden, die später in ihrem Leben Asthma und/oder allergische Rhinitis (Heuschnupfen) bekommen. Das Erscheinungsbild von AD ist vielfältig, und in den meisten Fällen kommt AD bei sehr jungen Kindern (<1 J. alt) vor. Aus diesen Gründen ist AD eine komplexe Krankheit, deren Pathogenese noch nicht völlig geklärt ist. Jedoch ist die bei allen AD Patienten beobachtete Verschlechterung der epidermalen Barriere der pathogenetische Grundstein der AD. Es herrscht Konsens, dass eine abnormale epidermale Barriere-Funktion als Triebkraft für die Entstehung der Hautentzündung definiert werden kann. Diese führt wiederum zu einer weiteren Schwächung der Barriere und hält so einen Teufelskreis aufrecht. Die verminderte epidermale Barrierefunktion kann aus Mutationen in spezifischen Genen, die in der epidermalen Struktur involviert sind, folgen. Dies führt zu überschießendem Wasserverlust durch die Haut, der tödlich sein kann, nicht nur, weil Wasser die Hauptkomponente des Körpers ist, sondern auch, weil der Wasserverlust den Temperaturhaushalt empfindlich stört. Deshalb besitzt die Haut kompensatorische Mechanismen, um Wasser- und Temperaturverlust zu vermindern. Dies schließt die epidermale Erneuerung durch Zellteilung ein. Aufgrund von Mutationen in den Genen der epidermalen Barriere wird die komplette Wiederherstellung der Hautbarriere jedoch nie erreicht. Das führt zu einer übermäßigen Zellteilungsrate. Dieser Prozess braucht viel Energie und hat somit einen Energie Stress in den epidermalen Zellen zur Folge. Daher hypothetisieren wir, dass Mitochondrien und Peroxisomen, als Haupterzeuger der zellulären Energie ("Kraftwerke der Zelle"), in der Haut von AD Patienten hyperaktiviert werden. Dabei werden allerdings schädliche pro-oxidative Moleküle als Nebenwirkungen dieses "überhitzten" mitochondrialen und peroxisomalen Metabolismus gebildet. Diese häufen sich in der Haut an, wo sie die Entzündung "befeuern" und antreiben. Dieses Projekt hat gezeigt, dass Mitochondrien und Peroxisomen in der Pathogenese der AD eine Schlüsselrolle spielen, einschließlich via die Erzeugung von schädlichen pro-oxidativen Molekülen, die sich in der Haut ansammeln und infolgedessen eine atopische Entzündung auslöst. Präklinischen Studien mit 3D organotypischen Hautmodellen und Mäusen haben aussichtsreiche therapeutische Behandlungen gegen AD Symptomen nachgewiesen. Dieses Projekt zeigt zum ersten Mal die wesentliche Rolle des abnormalen mitochondrialen und peroxisomalen Metabolismus in entzündlichen Hauterkrankungen, welches ein umfangreiches Potential an neuen therapeutischen Targets darstellet.