Nanocarrier für die Krebstherapie mit Thiosemicarbazonen

Chemotherapie und die Therapie mit niedermolekularen, zielgerichteten Medikamenten sind die zwei wichtigsten Strategien im Kampf gegen Krebs im fortgeschrittenen Stadium. Da proliferierende Tumorzellen einen hohen Bedarf an Eisen haben, reagieren sie besonders empfindlich auf Eisenentzug. Um diese erhöhte Abhängigkeit von Tumorzellen auszunutzen, wurden verschiedenste eisenbindende Substanzen, sogenannte Eisenchelatoren, als Krebstherapeutika entwickelt. Eine der wichtigsten Gruppen dabei sind a-N-heterozyklische Thiosemicarbazone mit Triapine (3- aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone) als führende Verbindung, welche bereits in mehreren klinischen Phase I und II Studien untersucht wurde. Jedoch zeigten diese Phase II Studien, dass Triapine keine Aktivität gegen solide Tumore aufweist. Die genauen Ursachen dafür sind bisher weitgehend unbekannt. Unsere Forschungsgruppe hat sich jedoch kürzlich im Rahmen eines nun abgeschlossenen FWF-Projekts mit dieser Frage beschäftigt. Dabei zeigte sich, das die in vivo Behandlung mit Triapine zwar einen sehr deutlichen, aber leider auch nur kurz anhaltenden Antitumor-Effekt hat. Dies scheint mit der sehr kurzen Plasmahalbwertszeit von Triapine zusammenzuhängen.Ziel dieses Projekts ist daher eine deutliche Verbesserung des pharmakologischen Profils und der Tumorakkumulation von Triapine durch die Verwendung von Nanocarrier-Systemen zu erreichen. Hierfür sollen zwei verschiedene synthetische Strategien verfolgt werden: 1) Entwicklung von Albumin-bindenden Triapinederivaten mit spaltbaren Linkersystemen für die spezifische Freisetzung der Verbindungen im Tumorgewebe und 2) eine Reihe an Thiosemicarbazon-beladenen polymeren Nanotransportern. Diese Strategien wurden ausgewählt, da hiermit für andere Substanzklassen bereits eine deutlich erhöhte Plasmahalbwertszeit und zusätzlich eine Anreicherung im Tumor durch den sogenannten EPR (enhanced permeability and retention) - Effekt erreicht werden konnte. Erfolgreiche Beispiele für vergleichbare Strategien sind Abraxane (Albumin-Paclitaxel Nanopartikel), welches bereits für verschiedene Krebsarten zugelassen ist, Aldoxorubicin (Maleimide-Doxorubicin) welches erfolgreich eine Phase III Studie abgeschlossen hat oder ein Polyglutaminsäure-Paclitaxel Nanocarrier, welcher in klinischer Phase III getestet wird. Die im Rahmen dieses Projektes neu synthetisierten, Verbindungen und Nanoformulierungen werden im Detail analytisch und spektroskopisch charakterisiert. Anschließend wird die krebshemmende Aktivität der neuen Nanocarrier-Systeme im Vergleich zum freien Triapine in einer Vielzahl von Krebszelllinien untersucht. Die vielversprechendsten Kandidaten werden auch in vivo an subkutanen Xenograft-Modellen getestet. Zusammenfassend sollen in diesem Projekt Nanocarrier-Systeme für Triapine und Triapine-ähnliche Verbindungen hergestellt und präklinisch entwickelt werden mit dem Ziel die derzeitigen Probleme dieser Substanzklasse in der Klinik zu überwinden.

Chemotherapie und Therapie mit zielgerichteten Molekülen sind zwei wichtige Strategien zur Bekämpfung von Krebs im fortgeschrittenen Stadium. Aufgrund ihrer hohen Eisenabhängigkeit sind Krebszellen für ihre Empfindlichkeit gegenüber Eisenmangel bekannt. Um diese erhöhte Eisenabhängigkeit zu bekämpfen, wurden mehrere Eisenchelatoren zur Behandlung von Krebs entwickelt. -N-heterozyklische Thiosemicarbazone sind hier die vielversprechendsten Kandidaten, wobei Triapin (3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-Thiosemicarbazon) als Leitsubstanz bereits in einer Reihe an klinischen Studien untersucht wurde. Mehrere Studien zeigten jedoch, dass Triapin als Monotherapie gegen solide Tumoren weitgehend unwirksam ist. Die genauen Gründe sind derzeit unbekannt, wurden jedoch in einem kürzlich abgeschlossenen FWF-Projekt unserer Gruppe untersucht. Die Ergebnisse dieses Projekts zeigten, dass die In-vivo-Behandlung mit Triapin durch eine deutliche, aber nur vorübergehende Wirksamkeit gekennzeichnet ist, die auf der sehr kurzen Plasmahalbwertszeit dieses Arzneimittels beruht. Ziel des FWF-Projektes P31923 war es daher einerseits, die Parameter, die für die Antikrebsaktivität und -resistenz von Thiosemicarbazon verantwortlich sind, besser zu verstehen. Andererseits sollte der Einsatz von neuen Nanocarrier-Systemen untersucht werden, um die Aktivität und Tumorakkumulation zu verbessern. Im Rahmen des Projektes konnten wir nicht nur zeigen, dass Thiosemicarbazone zu paraptotischem Zelltod in Krebszellen führt, sondern auch den Kupfer-vermittelten ABCC1-Wirkstoff-Efflux als wichtigen Resistenzfaktor gegen das klinisch entwickelte Thiosemicarbazon COTI-2 charakterisieren. Dieses Wissen wurde für die Synthese verbesserter COTI-2-Derivate und das Design neuartiger Nanocarrier-Systeme genutzt. Dabei standen besonders biologisch abbaubare Polymerträger (Hybrid-Polyglutaminsäure (PGA)/Polyphosphazen (PPz)-Polymere) und endogenes Albumin im Fokus. Insgesamt wurden 14 Manuskripte in internationalen, peer-reviewten Top-Journalen veröffentlicht und 4 Master- sowie 7 PhD-Studenten waren an diesem Forschungsprojekt beteiligt. Auch die Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit konnte gewonnen werden, z. B. in Form verschiedener nationaler und internationaler Outreach-Aktivitäten, diversen Pressemitteilungen und der Teilnahme an Aktivitäten der Öffentlichkeitsarbeit wie der Langen Nacht der Forschung. Zusammenfassend konnten in diesem Projekt neue Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Thiosemicarbazonen gegen Krebs und ihre Wechselwirkung mit zellulären Metallionen gewonnen werden und neue polymere Arzneimittelabgabesysteme entwickelt werden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern und die Tumorakkumulation zu erhöhen. Diese Ergebnisse sind ein wichtiger Beitrag zur Entwicklung verbesserter Thiosemicarbazon-basierter Krebstherapeutika.