Wirkungsmechanismen von Partikelstrahlung auf Chondrosarkome

Sowohl Strahlen- als auch Chemotherapie spielen in der primären Behandlung von Chondrosarkomen eine begrenzte Rolle. Nach einem operativen Eingriff werden diese bei nicht vollständigen Resektionen als adjuvante Therapie eingesetzt. Die Anwendung von hohen jedoch notwendigen Strahlendosen ist häufig aufgrund der benachbarten gefährdeten Strahlenareale eingeschränkt. Die Partikeltherapie mit Protonen und Kohlenstoffionen (C-Ionen) hat sich bei der Strahlentherapie von Chondrosarkomen als vorteilhaft erwiesen, da ihre physikalischen und biologischen Eigenschaften die Möglichkeit bieten, höhere Dosen bei noch größeren Zielvolumina zu verabreichen. Aus biophysikalischer Sicht bedeutet dies, dass sowohl Protonen als auch C-Ionen verbesserte ballistische Eigenschaften aufweisen, d.h. sie geben in einer definierten Entfernung den Großteil ihrer Energie ab ("Bragg Peak"). In der heutigen Strahlentherapieplanung und den computergestützten Optimierungsalgorithmen wird die makroskopische Einheit der absorbierten Dosis in Betracht gezogen, die an sich keine Modellierung der biologischen Wirkung darstellt. Stattdessen werden radiobiologische Effekte über die relative biologische Wirksamkeit betrachtet, die je nach Gewebetyp, Endpunkt, absorbierter Dosis, Dosis pro Fraktion, Partikelspezies etc. variieren. Obwohl die Nebenwirkungen und Folgeerscheinungen, die nach konventioneller therapeutischer Bestrahlung auftreten können, relativ gut beschrieben wurden, sind die zellulären Mechanismen, insbesondere in Mesenchym-abgeleiteten Zellen, als Funktion der Strahlenart, der Dosis und des mikroskopischen Energieabgabemusters immer noch wenig erforscht. In dieser Studie werden wir die biophysikalische und zellbiologische Relevanz miteinander verknüpfen. MedAustron bietet eine einzigartige Infrastruktur für Forschungszwecke in Österreich für die Strahlenforschung mit Protonen und C-Ionen bei verschiedenen Energieniveaus. Eine reproduzierbare, verlässliche Korrelation von Strahlungsreaktionen und physikalischen Parametern wird durch einen speziellen Bestrahlungsaufbau sichergestellt. Daher wird in dieser Studie ein neuer Bestrahlungsaufbau für Bestrahlungen mit horizontalen Strahlen entwickelt, der auf kommerziellen Wasserphantomen basiert. Umfangreiche dosimetrische Messungen werden für Röntgenstrahlen, Protonen sowie C-Ionen durchgeführt, um die absorbierte Dosis (in Gy) und das zugrundeliegende mikroskopische Energieabgabemusters in den verschiedenen Positionen zu bestimmen. In weiterer Folge werden dreidimensionale Zellsphäroide für die strahlenbiologischen Untersuchungen in den gleichen Positionen bestrahlt. Drei weitere Arbeitspakete werden die biologische Wirksamkeit, das Angiogenese- und Migrations- /Invasionsverhalten sowie die Signaltransduktion durch den NFkB-Signalweg nach Protonen- und C-Ionen- Bestrahlung untersuchen. Für alle zellbiologischen Experimente werden 3D-Sphäroid-Kulturen verwendet, die die Architektur des Spendergewebes nachahmen und Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen ermöglichen. Ziel des Projektes ist es, den Mangel an kombinierten biophysikalischen und strahlenbiologischen Daten zu beheben und damit eine Grundlage für die Weiterentwicklung der Partikelstrahltherapie für Patienten mit Chondrosarkomen zu schaffen.

Obwohl die klinische Bedeutung der Strahlentherapie bei der Behandlung von Chondrosarkomen nicht zu übersehen ist, gab es bis vor kurzem nur eine begrenzte Anzahl gut etablierter strahlenbiologischer Studien zur Partikeltherapie, die sich auf diese Knochentumore konzentrieren. Im Rahmen dieses, vom FWF geförderten Projekts, konnten wir durch entsprechende in-vitro-Studien dazu beitragen, diese Wissenslücke zu schließen. Alle Arbeitspakete wurden erfolgreich abgeschlossen und zahlreiche hochrangige Publikationen sind aus diesem Projekt hervorgegangen. Die Vernetzung von zellbiologischen und strahlenphysikalischen Daten war ein entscheidender Schritt zur Verbesserung der Genauigkeit der medizinischen Strahlenforschung und zur Optimierung der Behandlungspläne in der Partikeltherapie. Es konnte nachgewiesen werden, dass humane Chondrosarkomzellen über ein hocheffizientes Reparaturprogramm verfügen, welches durch Proton und Kohlenstoffionenbestrahlung entstandene DNA Schäden innerhalb kürzester Zeit wieder reparieren. Weiters ging dies mit einer Umprogrammierung des zellulären Stoffwechsels einher. Unsere Daten belegten deutlich, dass die Lebensfähigkeit und die Proliferation der Zellen mit zunehmender Ionisationsdichte und dem linearen Energietransfer gehemmt wurden. Um die Resistenz gegen die Strahlentherapie bei Chondrosarkomen zu überwinden, wurde eine zusätzliche Behandlung mit verschiedenen Inhibitoren getestet. Die kombinierte Behandlung mit dem ATM-Inhibitor VE-821 erhöhte nachweislich die Radiosensitivität menschlicher Chondrosarkomzellen in vitro und unterdrückt effiziente DNA-Reparaturmechanismen, wodurch die Effizienz der Strahlentherapie verbessert wurde. Ein wichtiger Aspekt unseres Projekts war die Verknüpfung der biologischen Daten mit strahlenphysikalischen Parametern. In der Partikeltherapie spielt neben der makroskopischen Größe der absorbierten Energiedosis die mikroskopische Größe der Energieabgabe pro Wegstrecke eine wichtige Rolle in der Charakterisierung der biologischen Strahlenwirkung. Während die absorbierte Energiedosis durch standardisierte Messverfahren ermittelt werden kann und in strahlenbiologischen und klinischen Verfahren spezifiziert wird, ist die Energieabgabe pro Wegstrecke nicht einfach bestimmbar, wodurch dieser Parameter oft nicht angegeben wird. Im Rahmen des Projektes wurde ein Set-up für strahlenbiologische Experimente entwickelt und strahlenphysikalisch mittels makroskopischer und mikroskopischer Parameter charakterisiert. Im Zuge dieses Teilprojektes wurde Detektoren und Verfahren für die Mikrodosimetrie in einem Dissertationsprojekt entwickelt. Diese nunmehr mögliche Korrelation von biologischen Daten mit einer umfassenden strahlenphysikalischen Beschreibung ermöglicht die Verbesserung von strahlenbiologischen Modellen. Diese können auch in der Optimierung von Therapieplänen in der Partikeltherapie Anwendung finden wird, und somit zu einer Verbesserung der Therapieresultate beitragen.