Entwicklung von c-RAF PROTACs für KRAS mutierte Krebsarten

Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Es ist eine Krankheit, die durch Mutationen in Genen verursacht wird, die zu einer unbegrenzten und unkontrollierten Proliferation und Zellwachstum führt. Einige dieser Gene sind in vielen verschiedenen Krebsarten mutiert und intensive Forschung hat uns in die Lage gebracht grundliegende Mechanismen der Krebsentwicklung zu verstehen. Eines dieser Gene wird als "Kirsten Rat Sarkoma Virus Onkogen Homolog" oder kurz "KRAS" bezeichnet und ist bei etwa einem Viertel der aggressivsten Krebsarten einschließlich Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs mutiert. Trotz intensiver Bemühungen war es jedoch nicht möglich, Medikamente zu entwickeln, die die Funktion des KRAS-Proteins direkt oder indirekt hemmen. Aus diesem Grund haben Krebserkrankungen die durch KRAS-Mutationen verursacht werden eine äußerst schlechte klinische Prognose und sehr hohe Sterblichkeitsraten. Wir haben jedoch kürzlich einen neuartigen Ansatz zur Medikamentenentwicklung entdeckt. Während herkömmliche Arzneimittel defekte Proteine blockieren indem sie möglichst stringent an diese Proteine binden, werden in unserem Ansatz unerwünschte Proteine für den zellulären Abbau gekennzeichnet. Diese Wirkstoffe machen unerwünschte Proteine für ein spezialisiertes zelluläres Entsorgungssystem (das Proteasom) erkennbar, was diese Proteine in weiterer Folge umgehend entsorgt. Daher ist unser Ansatz in der Lage, krankheitsrelevante Proteine vollständig zu eliminieren, anstatt nur einige ihrer Funktionen zu vorübergehend zu blockieren. In diesem Projekt schlagen wir vor, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die einen funktionell kritischen Effektor von mutierten KRAS selektiv eliminieren können. Dieses Effektorprotein namens "c-RAF" ist selbst interessanterweise selten mutiert. Es wurde aber gezeigt, dass die genetische Inaktivierung von c-RAF zu einer Regression von KRAS-mutierten Tumoren in Mäusen führt. Hier wollen wir testen, ob wir KRAS-mutierte Krebszellen auf ähnliche Weise abtöten können indem wir den Abbau und die Eliminierung von c-RAF chemisch induzieren. Darüber hinaus wollen wir verstehen warum KRAS- mutierte Krebszellen vom c-RAF-Protein abhängig sind, und ob wir die Wirkung von c-RAF-abbauenden Wirkstoffen durch Kombination mit anderen Krebsmedikamenten weiter verstärken können. Zusammenfassend wollen wir in diesem Projekt neuartige und innovative Wirkstoffe für die Behandlung von unheilbaren Krebserkrankungen entwickeln und testen. Dadurch wollen wir zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen und der "Achillesfersen" der Krebsentstehung beitragen.