Endogener Alkohol und NAFLD

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist mittlerweile eine der häufigsten Lebererkrankungen weltweit. Die Ergebnisse von Humanstudien und tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass eine genetische Prädisposition und Lebensstilfaktoren, wie eine verringerte körperliche Aktivität, eine allgemeine Überernährung, aber auch eine Ernährung reich an Fett und/oder Zucker, Risikofaktoren in der Entstehung dieser Lebererkrankung sind. Trotz intensiver Forschung in den letzten Jahrzehnten sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen noch nicht vollständig geklärt und allgemein anerkannte Präventions- und Therapiestrategien fehlen noch immer. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Veränderungen im Darm, wie Veränderungen der intestinalen Bakterienzusammensetzung und der Darmbarriere für die Entstehung, aber auch für fortgeschrittene Stadien der Erkrankung zu späteren Stadien wie der Steatohepatitis wesentlich sein können. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Patienten mit NAFLD häufig erhöhte Nüchternblutalkoholspiegel haben, selbst wenn kein Alkoholkonsum vorliegt. Tatsächlich wird vermutet, dass die sogenannte endogene Ethanolsynthese an der intestinalen Barrierestörung beteiligt sein könnte, die bei Patienten mit NAFLD nachgewiesen wurde. Ergebnisse unserer eigenen Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass die Enzym- abhängige Verstoffwechselung von Ethanol in der Leber bei Patienten mit NAFLD gestört ist. Jedoch sind die bisherigen Ergebnisse noch widersprüchlich und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt. Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel des vorliegenden Projekts zu untersuchen, ob Veränderungen der intestinalen Bakterien beispielsweise hin zu mehr Ethanol-produzierenden Bakterien oder andere Mechanismen, wie ein veränderter Metabolismus von Ethanol in der Leber an den erhöhten Nüchternblutalkoholspiegeln beteiligt sind, die bei Patienten mit NAFLD nachgewiesen wurden. Darüber hinaus sollen die Auswirkungen dieser Veränderungen auf die Entstehung der NAFLD untersucht werden.

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die heute als metabolische Dysfunktions-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) bezeichnet wird, ist inzwischen die weltweit häufigste Lebererkrankung, von der etwa 30% der Bevölkerung betroffen sind. Die Ergebnisse epidemiologischer und experimenteller Studien deuten darauf hin, dass nicht nur eine allgemeine Überernährung, ein "westliches Ernährungsmuster" und eine (genetische) Veranlagung für die Entstehung von MASLD entscheidend sein können, sondern dass auch Veränderungen der Darmmikrobiota und der Barrierefunktion für die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit von Bedeutung sein können. Darüber hinaus deuten Studien darauf hin, dass Patienten mit MASLD selbst bei fehlendem Alkoholkonsum häufig erhöhte Ethanolwerte im Blut aufweisen. Studien deuten darauf hin, dass Letzteres auf eine erhöhte Ethanolsynthese durch Darmbakterien zurückzuführen ist. Ergebnisse unserer eigenen Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass auch Veränderungen in der Metabolisierung von Ethanol durch die Alkoholdehydrogenase (ADH) im Lebergewebe hierbei entscheidend sein könnten. Die Mechanismen, die dieser Erhöhung des Nüchternethanolspiegels bei Patienten mit MASLD zugrunde liegen, sind jedoch noch nicht abschließend geklärt. Vor diesem Hintergrund bestand das Hauptziel des Projekts darin, die Rolle des ADH-abhängigen Ethanolstoffwechsels in der Leber bei der Erhöhung des Nüchternethanolspiegels bei Patienten mit MASLD näher zu untersuchen und die beteiligten Mechanismen zu ermitteln. Die Ergebnisse des Projekts deuten darauf hin, dass der erhöhte Nüchternethanolspiegel bei Patienten mit MASLD mit einer gestörten ADH-Aktivität und dem Schweregrad der Erkrankung beim Menschen zusammenhängt. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse von in-vitro- und in-vivo-Studien darauf hin, dass die Veränderungen der ADH-Aktivität offenbar von der Induktion eines bestimmten Zytokins, dem Tumornekrosefaktor alpha (TNF), abhängen.