ABHD5 und PNPLA1 Funktion in der Haut

Die Haut ist das größte Organ des Körpers, dessen Schlüsselfunktion darin besteht, den Verlust von Wasser und Elektrolyten zu verhindern. Diese Permeabilitätsbarriere-Funktion der Haut befindet sich in der obersten Schicht der Epidermis, dem Stratum corneum, und hängt weitgehend von dem Vorhandensein von Lipiden, insbesondere von -O-Acylceramiden (AcylCer), ab. Gendefekte, die zu einem Funktionsverlust von Proteinen führen, die an der Biosynthese von AcylCer beteiligt sind, führen dementsprechend zu einer Erkrankung der Hautbarriere, die als Ichthyose bezeichnet wird. In vorangegangenen Studien haben wir Mutationen in den Genen PNPLA1 (patatin-like phospholipase domain-containing 1) und ABHD5 (a/ß-hydrolase domain-containing 5) bei Menschen und Mäusen identifiziert, die zu einer sehr ähnlichen Ichthyose-Pathologie in den betroffenen Individuen führen. Umfassende Analysen haben gezeigt, dass in der erkrankten Haut AcylCer fehlen und zugleich die Vorläuferlipide für die AcylCer-Bildung angereichert werden. Basierend auf den Ergebnissen von Vorexperimenten, nehmen wir an, dass ABHD5 mit PNPLA1 interagiert. Diese Protein-Protein- Interaktion stimuliert die enzymatische Aktivität von PNPLA1, die essentiell ist, um den letzten Schritt der AcylCer-Biosynthese zu katalysieren. Im beantragten Projekt wollen wir die Protein-Protein- Interaktion zwischen PNPLA1 und ABHD5 biochemisch charakterisieren, und analysieren, ob PNPLA1 die Anwesenheit von ABHD5 benötigt, um AcylCer in der Haut von Menschen und Mäusen effizient zu synthetisieren. Schließlich werden wir die Biosynthese und den Abbau einer neu identifizierten Lipidspezies in der Haut und dessen Rolle bei der Synthese von AcylCer untersuchen. Die Ergebnisse unserer Studie sollen grundlegende molekulare Mechanismen, die zur Entstehung von Ichthyose bei Menschen mit PNPLA1- bzw. ABHD5-Mutationen führen, klären. Zusammenfassend werden unsere Erkenntnisse wesentlich zum Verständnis des epidermalen Lipidstoffwechsels und dessen Rolle bei der Entstehung und Progression von Hauterkrankungen wie Ichthyosis und Neurodermitis, aber auch bei Erkrankungen wie allergischem Asthma oder Allergien beitragen.