Primäre Azoleresistenz in Mucormyzeten

Die Mucormyzeten sind evolutionär gesehen eine sehr ursprüngliche Gruppe von Pilzen. Vertreter dieser Gruppe können Infektionen beim Menschen verursachen. Diese Erkrankungen nennt man Mucormykosen. Im letzten Jahrzehnt ist das weltweite Vorkommen von invasiven Mucormykosen stetig gestiegen. In Europa treten jährlich 500 bis 1000 Fälle auf. Diese Erkrankungen sind schwerwiegend und verlaufen häufig tödlich. Anfallende Kosten für das Gesundheitssystem werden auf circa 50.000.000/Jahr geschätzt. PatientInnen mit erhöhtem Infektionsrisiko (z.B.: aufgrund eines geschwächten Immunsystems) erhalten eine prophylaktische Behandlung. Zu den häufig eingesetzten Antimykotika gehören Echinocandine und kurz-kettige Azole (Voriconazole und Fluconazole). Alle Mucormyzeten sind jedoch gegen diese Wirkstoffe resistent, wodurch die therapeutischen Optionen drastisch reduziert sind. Innerhalb der Klasse der Azole unterscheidet man auf Grund der chemischen Struktur kurz-, mittel- und langkettige Azole. Mucormyzeten sind resistent gegen kurzkettige Azole (z.B.: Fluconazol, Voriconazol). Auch die mittel- und langkettigen Azole weißen therapeutische Lücken gegen manche Vertreter dieser Erregergruppe auf. Der molekulare Mechanismus dieser angeborenen Resistenz ist bis heute noch nicht vollständig aufgeklärt. Ziel dieses Projektes ist es, die molekularbiologischen Prozesse dieser Resistenz aufzudecken. Der Angriffspunkt der Azole ist ein Enzym der Ergosterolbiosynthese, die Lanosterol 14alpha- Demethylase (LDM). Ergosterole sind wichtige Bestandteile der Zellmembran von Pilzen. Unsere Hypothese beruht auf der Annahme, dass die Bindungsstelle der LDM strukturell in einer Weise verändert ist, dass das Antimykotikum nicht mehr wirken kann. Folglich ist das Antimykotikum gegen den Pilz nicht aktiv. Daher planen wir, uns näher mit der Erforschung der genauen Struktur des antimykotischen Angriffspunktes zu befassen, um besser verstehen zu können wie es zur Resistenz kommt. Dieser Forschungsansatz ist essenziell für die Entwicklung einer neuen Generation von Antimykotika, da moderne Medizin aktuelle vor einer großen Herausforderung steht - die Bekämpfung von multiresistenten Erregern.