TYK2 als Onkogen und Immunmodulator in der ALCL

Das anaplastisch groszzellige Lymphom (ALCL) tritt oft bei Kindern aber auch bei Erwachsenen auf. Typisch für diese Art des Lymphdrüsenkrebses ist die unnatürliche Verbindung von Chromosom 2 und 5 was dazu führt, dass sich das NPM und das ALK Gen verbinden. Nachdem ALK ein Signalmolekül ist führt das Zusammenwachsen mit NPM zu einem dauerhaft-aktivierten Signal, was zu verstärktem Wachstum und schließlich zur Entwicklung von Lymphdrüsenkrebs führt. Die übliche Chemotherapie führt im Moment zu einer Heilung von fast 80% der Erkrankten, doch bei 20% kommt der Krebs zurück. Zusätzlich besteht durch das junge Alter die Gefahr von durch die Therapie bedingten, später auftretende Krebserkrankungen. Diese Tatsachen machen die Entwicklung besserer Therapeutika zu einem medizinischen und ethischen Imperativ! In ersten Experimenten haben wir das Enzym TYK2 als essentiell für das Überleben von ALCL Tumorzellen identifiziert. Wenn man das Enzym in humanen ALCL Zellen ausschaltet sterben sie und wenn TYK2 in einem Modellsystem der Erkrankung inaktiviert wird führt dies zu einem sehr milden Verlauf. TYK2 ist deswegen so von großem Interesse, weil es ein Molekül ist, das man sehr gut als Ziel von Therapien verwenden kann. Vor einem Jahr sind erstmals TYK2 Inhibitoren in der Klinik eingesetzt worden. Sie hatten wie erwartet keine starken Nebenwirkungen und wurden zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie z.B. Psoriasis eingesetzt. Wir glauben das TYK2 Inhibitoren vielversprechende Medikament für diese Art des Lymphdrüsenkrebses sein könnten. In diesem Projekt wollen wir zum einen die von TYK2 aktivierten Signalwege erforschen zum anderen die durch die TYK2 Inhibition veränderte Immunantwort des Körpers gegen den Tumor studieren. Das letztere ist deswegen so wichtig, weil unsere bisherigen Daten zeigen, dass TYK2 Inhibitoren ein Protein namens PD-L1 induzieren. Viel PD-L1 auf der Oberfläche des Tumors macht ihn für das Immunsystem unsichtbar und erschwert damit die Therapie. Eine Möglichkeit dieses Problem zu lösen wäre die Kombination von TYK2 Inhibitoren mit einem Blocker der PD1/PD-L1 Interaktion wie z.B. Nivolumab. Die Effektivität so einer Strategie wird in unserem Projekt getestet und kann den Weg für eine Therapie ebnen die weniger Nebenwirkungen hat und effektiver ist als aktuelle, stark belastende Chemotherapie Schemata.

Neue Hoffnung für die Behandlung von aggressivem Blutkrebs Das anaplastische großzellige Lymphom (ALCL) ist eine seltene, aber aggressive Form von Blutkrebs, die vor allem Kinder und junge Erwachsene betrifft. Während einige Patienten gut auf die Behandlung ansprechen, entwickeln etwa 30 % eine Resistenz, so dass es von entscheidender Bedeutung ist, neue und wirksamere Therapien zu finden. Zwei aktuelle Forschungsprojekte haben vielversprechende neue Behandlungsstrategien für ALCL erforscht. Umwidmung eines bestehenden Medikaments für die ALCL-Behandlung In einer Studie wurde untersucht, ob ein bereits zugelassenes Medikament, Deucravacitinib, zur Behandlung von ALCL eingesetzt werden kann - insbesondere bei Patienten, die keine spezifische genetische Veränderung aufweisen (ALK-negatives ALCL). Forscher fanden heraus, dass dieses Medikament das Wachstum von ALK-negativen ALCL-Zellen wirksam verlangsamt, indem es TYK2 blockiert, ein Schlüsselprotein, das Krebszellen beim Überleben hilft. Sowohl in Laborexperimenten als auch in Tiermodellen reduzierte Deucravacitinib das Tumorwachstum deutlich. Es senkte auch die PD-L1-Konzentration, ein Protein, das Krebszellen nutzen, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen. Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die Kombination von Deucravacitinib mit Rapamycin (einem anderen bestehenden Medikament) die Wirksamkeit der Behandlung noch erhöht. Diese Kombinationsstrategie könnte einen leistungsstarken neuen Ansatz für Patienten mit ALK-negativem ALCL bieten, der die Behandlungsergebnisse verbessert und gleichzeitig Medikamente verwendet, die bereits klinisch verfügbar sind. Ein neues Medikament gegen das Wachstum von Krebszellen Eine zweite Studie konzentrierte sich auf die Entwicklung eines völlig neuen Medikaments namens CM14, das auf eine andere Art und Weise gegen Krebs vorgeht. CM14 wird aus einem natürlichen Wirkstoff gewonnen und wirkt über eine Interferenz mit TUBGCP2, einem für die Zellteilung entscheidenden Protein. Durch die Unterbrechung dieses Prozesses verhindert CM14 die Vermehrung von Krebszellen und führt letztlich zu deren Absterben. CM14 hat sich nicht nur bei ALCL als vielversprechend erwiesen, sondern auch bei anderen Arten von Blutkrebs wie der akuten lymphatischen T-Zell-Leukämie und der akuten myeloischen Leukämie. Interessanterweise löste es sogar den Zelltod von Prostatakrebszellen aus, die gegen Chemotherapie resistent waren, was darauf hindeutet, dass es auch bei soliden Tumoren nützlich sein könnte. Da CM14 den Krebs über einen neuen Mechanismus angreift, stellt es einen aufregenden Schritt nach vorn in der Präzisionsmedizin dar. Seine Fähigkeit, auf verschiedene Krebsarten einzuwirken, macht es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die weitere Entwicklung. Ein Blick in die Zukunft Diese beiden Studien zeigen spannende neue Wege in der ALCL-Behandlung auf. Deucravacitinib bietet einen schnelleren Weg zu neuen Therapien, indem es ein bereits vorhandenes Medikament wiederverwendet, während CM14 einen völlig neuen Weg zur Bekämpfung von Krebszellen darstellt. Beide Ansätze geben Patienten mit behandlungsresistentem ALCL neue Hoffnung, und ihre mögliche Anwendung bei anderen Krebsarten macht diese Entdeckungen noch bedeutsamer. chung könnten diese Erkenntnisse zu wirksameren, personalisierten Behandlungen führen, die das Überleben und die Lebensqualität von Menschen mit aggressiven Blutkrebsarten verbessern.