Chromatin Chaperone in der Regulation der Fungalen Virulenz

Infektionen mit pathogenen Pilzen zählen zu den häufigsten jedoch massiv unterschätzten Todesursachen, da weltweit etwa 1,4 Millionen Menschen an Pilzinfektionen sterben. Die erhöhte Lebenserwartung und die stetig wachsende alternde Bevölkerung ist einem erhöhten Risiko für Pilzinfektionen ausgesetzt, vor allem weil die mit dem Altern einhergehenden Immunschwächen die Empfindlichkeit für mikrobielle Infektionen generell stark erhöhen. Die opportunistischen Pilze der Candida spezies (C. albicans, glabrata, auris) sind die häufigsten Erreger von Pilzinfektionen beim Menschen, die bei ausgeprägter Immunschwäche zu schwerwiegenden chronischen oberflächlichen Infektionen sowie auch invasiven Candidosen von dramatisch hoher Mortalitätsrate von über 40% führen können. Etwa 1,4 Millionen Menschen sterben jährlich an invasiven Pilzinfektionen, wobei insbesondere ältere Menschen einem hohen Risiko ausgesetzt sind, da die Qualität der Immunabwehr stetig abnimmt. Die Pathogenität von Candida spp. wird sowohl durch genetische Elemente im Pathogen, als auch durch die Qualität der Immunüberwachung bestimmt. Allerdings zeigen neueste Erkenntnisse, dass nicht nur genetische Regulatoren, sondern auch das sogenannte Chromatin, in dem die gesamte Erbinformation mit ihren Genen verpackt ist, den Grad der Pathogenität bestimmen. Weiters spielen die funktionellen Einheiten vom Chromatin (die Nukleosomen) in der Pilzvirulenz eine essentielle Rolle. Die Hauptbestandteile von Nukleosomen (die Histon Eiweiße), können chemisch modifiziert werden, um die Aktivität des Chromatins und somit die Genexpression zu verändern. Die korrekte funktionelle Verpackung von Genen im Chromatin benötigt auch Chaperone, also Eiweißstoffe, die sicherstellen, dass nur korrekt gereifte Nukleosomen oder Histonproteine ins Chromatin eingebaut werden. Das Chromatin Chaperon HIR spielt in C. albicans eine essentielle Rolle in der adaptiven Genregulation. HIR kontrolliert die Pilzvirulenz indem die Wechselwirkung von Histon-modifizierenden Eiweißstoffen mit genetischen Regulatoren von Virulenzgenen kontrolliert wird. Candida spp. stehen unter einem permanenten Druck, der Immunüberwachung des Wirtes zu entkommen. Es ist jedoch relativ wenig über die molekularen Mechanismen bekannt, mit denen HIR die Kontrolle von Virulenzgenen als Antwort auf die Immunüberwachung bewerkstelligt. Unsere Hypothese ist daher, dass das HIR Chaperon die Aktivität von genetischen Netzwerken der Pilzvirulenz als Antwort auf die Immunüberwachung des Wirtes reguliert. Wir werden zuerst mit Tiermodellen testen welche Konsequenzen die genetische Entfernung von HIR auf die Manifestation der Pilzvirulenz hat. Danach werden wir testen, wieHIR-abhängigeGenregulatoren und histonmodifizierende Enzyme Candida spp Pathogenität kontrollieren. Dieses FWF Projekt wird höchst innovative genomische Ansätze, verbunden mit ausführlicher Bioinformatik und Proteomik, einsetzen, um neue HIR-abhängigeregulatorischegenetische Netzwerke in einem Humanpathogen zu identifizieren. Wir erwarten von den Ergebnissen neue Erkenntnisse, wie das HIR Chaperon für neuartige therapeutische Ansätze in der antifungalen Therapie eingesetzt werden kann. 1

Infektionen mit pathogenen Pilzen zählen zu den häufigsten jedoch massiv unterschätzten Todesursachen, da weltweit etwa 3-4 Millionen Menschen an invasiven Pilzinfektionen sterben. Die erhöhte Lebenserwartung und die stetig wachsende alternde Bevölkerung ist einem erhöhten Risiko für Pilzinfektionen ausgesetzt, vor allem weil die mit dem Altern einhergehenden Immunschwächen die Empfindlichkeit für mikrobielle Infektionen generell stark erhöhen. Die opportunistischen Pilze der Candida spezies (C. albicans, C. glabrata, C. auris) sind die häufigsten Erreger von Pilzinfektionen beim Menschen, die vor allem bei ausgeprägter Immunschwäche zu schwerwiegenden chronischen oberflächlichen Infektionen sowie auch invasiven Candidosen mit dramatisch hoher Mortalitätsrate von über 40% führen können. Die Pathogenität von Candida spp. wird sowohl durch genetische Elemente im Pathogen, als auch durch die Qualität der Immunüberwachung bestimmt. Allerdings zeigen neueste Erkenntnisse, dass nicht nur genetische Regulatoren, sondern auch das sogenannte Chromatin, in dem die gesamte Erbinformation mit ihren Genen verpackt ist, den Grad der Pathogenität bestimmen. Weiters spielen die funktionellen Einheiten vom Chromatin (die Nukleosomen) in der Pilzvirulenz eine essentielle Rolle. Die Hauptbestandteile von Nukleosomen (die Histon Eiweiße), können chemisch modifiziert werden, um die Aktivität des Chromatins und somit die Genexpression zu verändern. Die korrekte funktionelle Verpackung von Genen im Chromatin benötigt auch Chaperone, also Eiweißstoffe, die sicherstellen, dass nur korrekt "gereifte" Nukleosomen oder Histonproteine ins Chromatin eingebaut werden. Das Chromatin Chaperon HIR spielt in C. albicans eine essentielle Rolle in der adaptiven Genregulation. HIR kontrolliert die Pilzvirulenz aber auch die Resistenz gegen antifungale Medikamente indem die Wechselwirkung von Histon-modifizierenden Eiweißstoffen mit genetischen Regulatoren der Zielgene kontrolliert wird. Candida Pilze stehen unter einem permanenten Druck die Immunüberwachung des Wirtes zu vermeiden. Es ist jedoch relativ wenig über die molekularen Mechanismen bekannt, mit denen der HIR Komplex die Kontrolle von Virulenz- und Resistenzgenen als Antwort auf die Immunüberwachung bewerkstelligt. Unsere zentrale Hypothese ist daher, dass das HIR Chaperon auf die Wirtsimmunabweh reagiert, indem das Chaperon genetische Netzwerke der Virulenz und Resistenz. reguliert. Wir werden zuerst testen welche Konsequenzen die genetische Entfernung von HIR auf Virulenz und Resistenz hat. Danach werden wir testen, wie HIR-abhängige Genregulatoren und histon-modifizierende Enzyme die Pathogenität von C. albicans, und C. auris) kontrollieren. Dieses FWF Projekt wird höchst innovative genomische Ansätze, verbunden mit ausführlicher Bioinformatik und Proteomik, einsetzen, um neue HIR-abhängige regulatorische genetische Netzwerke in einem Pilzpathogen zu identifizieren. Wir erwarten von den Ergebnissen Erkenntnisse die für verbesserte therapeutische Ansätze in der antifungalen Therapie eingesetzt werden können.