Regulation und Wirkung des Filamin A RNA editings

Genetische Information ist in DNA gespeichert. Um diese Information für Zellen und Organismen umzusetzen, wird DNA in RNA umgeschrieben, bevor diese in Proteine übersetzt wird und welche die Bausteine von Zellen und Geweben bilden. RNA ist dabei nicht nur eine einfache Kopie der in DNA gespeicherten Information, sondern kann auch modifiziert und verändert werden. Beim so genannten RNA-editing, wird Adenosin -einer der vier Buchstaben der RNA- in Inosin umgewandelt. Inosine werden wie Guanosine interpretiert. Es kommt daher durch das RNA-editing zu einer Veränderung der genetischen Information. Diese Reaktion geschieht an tausenden von Stellen in der RNA von Säugetieren. Während bekannt ist, dass RNA-editing ein lebensnotwendiger Prozess ist, weiss man noch nicht, wie sich die Veränderung der genetischen Information auf die Funktionsweise einzelner, betroffener Proteine auswirkt. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir die Auswirkungen eines durch das RNA-editing hervorgerufenen Aminosäureaustausches auf die Funktion des zytoskeletalen Proteines Filamin A untersuchen. Filamin A ist ein wichtiges Protein, dessen Störung zu verschiedenen Krankheitsformen führen kann. Konkret wollen wir untersuchen, ob- und wie- eine durch RNA-editing hervorgerufene Veränderung des Filamin A Proteines die arterielle Gefässmuskulatur und den Blutdruck beeinflusst. Eine Hypothese, welche durch Voruntersuchungen erhärtet wird. Darüberhinaus haben wir erstmals ein Modell entwickelt, welches zulässt, RNA-editing in Zellen zu beinflussen. Dieses Modell wollen wir nutzen, um die Kontrolle des RNA-editings zu verstehen und dessen Komponenten zu identifizieren. Das geplante Projekt soll daher Aufschluss über die Funktion des RNA-editings während der normalen und pathologischen Entwicklung geben.

In diesem Projekt wurde der Einfluss einer RNA-Modifikation in der mRNA von Filamin A auf die Proteineigenschaft von Filamin A in Zellen und Mäusen getestet. Wir konnten zeigen, dass die RNA Modifikation die mechanischen Eigenschaften von Zellen verändert. Ebenso konnten wir zeigen, das Signaltransduktionswege durch das veränderte Filamin A Protein verändert werden. Dies führt seinserseits dazu, dass Angiogenes verlangsamt wird. In einem Tumormodell konnten wir daher zeigen, dass Mäuse, welche die RNA-Modifikation an Filamin A tragen, ein geringeres Tumorwachstum aufweisen. Derzeit wird untersucht, ob aus diesem Wissen eine neue Therapie für reduzierte Angiogenes und Tumorwachstum abgeleitet werden kann. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass durch RNA-Modifikation verändertes Filamin A den Turnover von Rezeptoren an der Zelloberfläche dramatisch beeinflusst und so Zellmigration, Wundheilung und Zelladhäsion nachhaltig verändert.