Die biologische Rolle von PSMA im Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom ist der am häufigsten diagnostizierte Krebs bei Männern in westlichen Ländern. Verschiedene Risikofaktoren wie Alter, Herkunft, Familiengeschichte oder Ernährung und Umweltfaktoren wurden mit der Entwicklung von Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Obwohl viele Tumore indolent sind und nicht zu aggressiven Tumoren fortschreiten, stellen lokal fortgeschrittene und metastasierende Tumoren eine große gesundheitliche Belastung dar. Die Therapieoptionensind begrenzt undmeist mit geringer Wirksamkeit aufgrund von Tumorheterogenität verbunden. Um das klinische Management von fortgeschrittenen Tumoren zu verbessern, ist ein detailliertes biologisches Verständnis von Prostatakrebs essentiell. Diesem Ziel wollen wir uns widmen, indem wir uns auf das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) konzentrieren, ein Protein, das bei fortgeschrittenen Prostatakarzinomen häufig überexprimiert wird und ein interessantes diagnostisches und therapeutisches Ziel für Prostatakrebs darstellt. Obwohl PSMA bereits seit einiger Zeit als Tracer für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet wird, ist seine biologische Rolle als potentieller onkogener Faktor für PCa noch wenig erforscht. Wir vermuten, dass PSMA-exprimierende Tumore von spezifischen onkogenen und metabolischen Signalwegen abhängen und mit DNA-Methylierungssignaturen assoziiert sind, die sie von PSMA- negativen Tumoren unterscheiden. Wir werden computergestützte und systembiologische Ansätze kombinieren, um Gene und Signalwege zu identifizieren, die funktionell mit der PSMA-Expression in fortgeschrittenen und metastatischen Tumoren in Verbindung stehen. Wir erwarten, dass unser Projekt neue Einblicke in die Tumorbiologie mit hohem translationalem Einfluss für das Patientenmanagement und die Entwicklung neuer therapeutischer Optionen in der Zukunft liefern wird.

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern in Europa - etwa jeder achte Mann wird im Laufe seines Lebens daran erkranken. In vielen Fällen verläuft Prostatakrebs nicht aggressiv und lässt sich mit wirksamen Therapien gut heilen. Fortgeschrittene Krankheitsstadien sind jedoch weiterhin mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) hat in den letzten Jahren als Biomarker für Diagnose und Therapie zunehmend an Bedeutung gewonnen, wobei eine hohe PSMA-Expression insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien beobachtet wird. Dennoch ist die genaue biologische Funktion von PSMA in der Krebsentstehung bislang nicht vollständig geklärt. Um seine Rolle besser zu verstehen, haben wir eine Kombination aus bioinformatischen Analysen und Laborexperimenten eingesetzt. Durch die Analyse öffentlich verfügbarer Datensätze sowie eigener Prostatakrebs-Patientenkohorten mit PSMA-positiven Tumoren konnten wir bedeutende stoffwechselbezogene Veränderungen in Tumoren mit hoher PSMA-Expression feststellen. Besonders auffällig waren Veränderungen im Lipidstoffwechsel. Zudem zeigten bestimmte Stoffwechselinhibitoren eine hohe Wirksamkeit gegen Prostatakrebszellen in Labortests. Ein zentrales Hindernis in der Prostatakrebsforschung ist das Fehlen geeigneter präklinischer Modelle. Daher haben wir eine Biobank von Prostatakrebs-Organoiden aufgebaut - das sind dreidimensionale Zellkultursysteme, die aus Tumoren genetisch veränderter Mausmodelle gewonnen wurden. Diese Organoide bilden die Vielfalt echter Tumorgewebe realitätsnah ab und lassen sich leicht experimentell manipulieren. Mit diesen Modellen führten wir ein Wirkstoff-Screening mit 388 Substanzen durch, darunter auch bereits klinisch zugelassene Medikamente. Dabei konnten wir zwei vielversprechende Wirkstoffe identifizieren, die bislang nicht zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wurden. Beide zeigten ein hohes Potenzial, das Wachstum menschlicher Prostatakrebszellen zu hemmen. Zusammenfassend liefert unsere Studie neue Erkenntnisse zur Rolle von PSMA bei der Tumorprogression und dem Stoffwechsel, und deckt mögliche Angriffspunkte für zukünftige Therapien auf. Darüber hinaus haben wir neuartige und vielseitig einsetzbare Modellsysteme geschaffen, die die Entwicklung personalisierter Behandlungsstrategien für Prostatakrebs unterstützen können.