SATB2-abhängige Mechanismen und Kognition

Die beeindruckende kognitive Leistungsfähigkeit des Menschen ist im Tierreich unübertroffen. Es liegt daher die Vermutung nahe, dass sich während der Evolution des Gehirns molekulare und zelluläre Mechanismen entwickelt haben, die für den Menschen spezifisch sind, und die diese besonderen hohen Funktionen des menschlichen Gehirns ermöglichen. Wir testen in unserem Projekt, ob die dreidimensionale Auffaltung der DNA im Zellkern von Nervenzellen der Großhirnrinde einen solchen evolutionär optimierten Mechanismus darstellt. Dazu vergleichen wir die 3D-Struktur der Erbinformation zwischen Menschen und Mäusen. Aus Arbeiten in anderen Zelltypen ist bereits bekannt, dass das Ablesen von Genen durch die 3D-Struktur der Erbsubstanz beeinflusst wird, und dass durch Veränderung der DNA-Faltung Gene sowohl ein- als auch ausgeschaltet werden können. Während es bis vor kurzem unmöglich war solche Fragen an humanen Menschenzellen zu untersuchen, gelingt es nun aus so genannten induzierten pluripotenten Stammzellen menschliche Nervenzellen im Labor herzustellen. Diese Zellen besitzen die Eigenschaft sich in Zellkultur zu Zellformationen zusammenzuschließen, die in einigen Eigenschaften kleinen Gehirnen ähnlich sind. Solche so genannten Organoide bilden die Grundlage unseres Projekts. Wir untersuchen in diesen Organoiden die Rolle eines Proteins, das an spezifische Sequenzen der DNA bindet und durch Komplexbildung deren Auffaltung in präzise ausgerichtete DNA-Schleifen bestimmt. Dieses Protein Special AT-rich sequence binding protein 2 (SATB2) hat Eigenschaften, die es zu einem besonders interessanten Kandidaten für einen Genomorganisator machen, der kognitive Leistungsfähigkeit unterstützt. So haben genetische Untersuchungen im Menschen belegt, dass Varianten des Gens mit humaner Intelligenz gekoppelt sind. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass genetische Varianten der von SATB2 regulierten Gene, Varianten der Proteine mit denen es zusammenarbeitet sowie Varianten der DNA-Sequenzen an die es bindet ebenfalls mit kognitiver Leistungsfähigkeit assoziiert sind. SATB2 ist weiterhin ein Risikofaktor für Schizophrenie. Patienten, in denen eine der beiden Kopien von SATB2 mutiert ist leiden unter einer schweren Erkrankung, die als SATB2-assoziiertes Syndrom bezeichnet wird. Die Krankheit ist durch schwere kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet. Um die Funktion von SATB2 in der Auffaltung der DNA zu bestimmen, führen wir komplexe molekularbiologische Untersuchungen durch. Die 3D Struktur von DNA wird mit Hilfe von next generation sequencing Methoden und anschließenden bioinformatischen Analysen in Nervenzellen mit und ohne SATB2 bestimmt. Die Evolution der SATB2 abhängigen Mechanismen wird durch einen genauen Vergleich von Nervenzellen aus Maus und Mensch untersucht. Neben Einsichten in die molekulare Evolution von Kognition erwarten wir von unserem Projekt auch neue Ansätze für Therapien psychiatrischer Erkrankungen, die häufig von einer Beeinträchtigung der kognitiven Leistungsfähigkeit gekennzeichnet sind.

Die außergewöhnliche kognitive Leistungsfähigkeit des Menschen ist im Tierreich unübertroffen. Gleichzeitig sind kognitive Beeinträchtigungen ein Symptom vieler neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen. Daher ist es von großer Bedeutung, die molekularen und zellulären Mechanismen zu erforschen, die diese hohen Funktionen des menschlichen Gehirns ermöglichen. Wir untersuchten die Hypothese, dass die dreidimensionale Struktur der DNA in Nervenzellen der Großhirnrinde die Denkfähigkeit beeinflusst. Im Fokus stand dabei das "Special AT-rich sequence binding protein 2" (SATB2), das an spezifische DNA-Sequenzen bindet und durch Komplexbildung deren Auffaltung in präzise ausgerichtete DNA-Schleifen steuert. Genetische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Varianten des SATB2-Gens mit der menschlichen Intelligenz verbunden sind. Patienten mit Mutationen in einer der beiden SATB2-Genkopien leiden am "SATB2-assoziierten Syndrom", das durch schwere kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist. Um die Funktion von SATB2 in der DNA-Auffaltung zu verstehen, führten wir zunächst molekularbiologische Untersuchungen an genetisch veränderten Mäusen durch. Mittels funktioneller Genomik und bioinformatischer Analysen bestimmten wir die 3D-Struktur der DNA in Nervenzellen mit und ohne SATB2. Dabei stellten wir fest, dass SATB2 die 3D-Struktur von über der Hälfte aller Gene beeinflusst, die mit kognitiver Leistungsfähigkeit in Verbindung stehen, darunter viele mit hochspezialisierten neuronalen Funktionen. Im menschlichen Genom sind diese Gene nicht nur für die kognitive Leistungsfähigkeit entscheidend, sondern tragen auch zum Risiko für neuropsychiatrische und neuroentwicklungsbedingte Störungen bei. Unsere Ergebnisse zeigen zudem, dass SATB2 Chromatinschleifen zwischen Enhancern und Promotoren neuronaler, aktivitätsregulierter Gene beeinflusst und somit deren Expression steuert. Nicht-kodierende DNA-Regionen, deren 3D-Struktur in der Maus von SATB2 reguliert wird, sind im menschlichen Genom genetisch mit Bildungserfolg, Intelligenz und Schizophrenie assoziiert. Diese Ergebnisse, die die Rolle von SATB2 als Genomregulator für kognitive Funktionen in der Maus belegen, unterstreichen die Notwendigkeit, ähnliche Experimente in menschlichen Zellen durchzuführen, um spezifische Funktionen von SATB2 für die hohe Denkfähigkeit des Menschen zu identifizieren. Dank der Möglichkeit, aus induzierten pluripotenten Stammzellen menschliche Nervenzellen im Labor zu erzeugen, konnten wir ein humanes Zellkulturmodell entwickeln und Nervenzellen aus Maus und Mensch in parallelen molekularbiologischen Experimenten vergleichen. Diese Untersuchungen sind noch nicht abgeschlossen. Langfristig streben wir an, Ansätze für neue Therapien zur Unterstützung der kognitiven Leistungsfähigkeit von Patient:innen mit neuropsychiatrischen Erkrankungen zu entwickeln. Durch die Entwicklung humaner Modelle tragen wir weiterhin zur Reduzierung von Tierversuchen in der neurowissenschaftlichen Forschung bei.