cAMP-vermittelte Regulation von onkogenen Kinasekaskaden

Es ist seit langem bekannt, dass das evolutionär konservierte second-messenger Molekül cAMP die Zellproliferation zelltypspezifisch entweder verstärkt oder reduziert. Daran beteiligt sind zum einen die cAMP-abhängige Kinase PKA und zum anderen deren Gerüstproteine, die involvierte Kinasefunktionen koordinieren. Die Auswirkung von cAMP Mobilisierung auf RAF-Kinasefunktionen wurde schon dokumentiert. Diesbezüglich ist es von Interesse, dass eine Reihe von BRAF-Krebsmutationen beschrieben wurden, die die Kinase vom vorgeschalteten Regulator RAS entkoppeln. Klinisch angewandte BRAF-Inhibitoren reduzieren das Wachstum von malignen Melanomen. Ihr therapeutischer Nutzen bei Melanompatienten ist jedoch nur temporär. Wir vermuten, dass die Gerüstproteine für die beschriebenen Kinasen das Zusammenspiel von RAF- und PKA-Aktivitäten koordinieren. Die Aktivierung von sogenannten cAMP-Kompartimenten oder Nanodomänen in der Nähe von mutiertem RAF könnte der pathologischen Kinasefunktion entgegenwirken. Zuerst charakterisieren wir makromolekulare und zellspezifische RAF:PKA-Komplexe. Zweitens wollen wir den Einfluss der reziproken Kinaseaktivierung auf die metabolischen und pathologischen RAF Downstream-Signale bestimmen. Drittens planen wir, cAMP-verlinkte Signalwege pharmakologisch zu modulieren, um die pathologische BRAF-Signalübertragung in Melanomzelllinien zu reduzieren.

Unsere Forschung konzentrierte sich auf zwei zentrale Signalmoleküle, PKA und RAF, die sowohl bei physiologischen als auch bei pathologischen Signalübertragungen eine entscheidende Rolle spielen. Wir identifizierten neue physiologische und funktionelle Interaktionen dieser Kinasen und erklärten Kinase-Crosstalk, was unser Verständnis der zellulären Regulation dieser zentralen Signalknoten erweiterte. Darüber hinaus untersuchten wir die molekularen Mechanismen des RAF-Target-Engagements in Krebszellmodellen und zeigten mutationsspezifische Effekte, insbesondere bei BRAF. Diese Erkenntnisse unserer Grundlagenforschung sind bedeutsam für die Entwicklung zielgerichteter Therapien und liefern Einblicke in die Wirkungsweise molekulare Schalter die bei Krebs dereguliert sind. Wir haben die zentralen Ergebnisse dieses Projektes veröffentlicht. Wir identifizierten neue PKA-Interaktionen, insbesondere mit GPR161 und TAF15, und erweiterten unser Wissen über kompartimentierte PKA-Komplexe. In der Folge untersuchten wir die Rolle von PKA bei der Regulierung von Ziliensignalwegen und der Rückkopplungskontrolle der Gpr161-Gs-PKA-Achse in der Hedgehog-Signalweiterleitung (PNAS 2016, Nat Struct Mol Biol 2024, EMBO 2021, Development 2021, Cells 2020). Wir enthüllten, dass TAF15 ein nukleares PKA-Substrat ist und Phosphotrylierung RNA-Bindungsdynamiken beeinflußt (CMLS 2024). Im Kontext der BRAF-Signalübertragung untersuchten wir neue Mechanismen der RAF-Aktivierung und -Regulation bei Krebs (Sci Adv 2019, PNAS 2020, eLife 2024). Unsere Forschung untersuchte die Auswirkungen von RAF-Mutationen auf die MAPK-Signaldynamik und lieferte Einblicke in die Krebsentwicklung und potenzielle therapeutische Ziele (Biomolecules 2021, Cell Cyst 2022, PNAS Nexus 2023). Zudem konnten wir u.a. die Auswirkung von Kinsasefunktionen auf Mitochondrienaktivitäten untersuchen (Cancers 2022, Bionerg. comm. 2022). Diese Erkenntnisse haben unser Verständnis der Kinaseregulation sowohl in normalen als auch in pathologischen Kontexten verbessert und eröffnen neue Wege für zielgerichtete Therapien bei Krankheiten wie Krebs aber auch neurodegenerativen Störungen.