Zähmung des IL-1 Signalweges durch mRNA-Abbau

Die Abwehr von mikrobiellen Krankheitserregern erfordert eine angemessene Aktivierung der Immunantwort und wirksame Bremsen, um die Reaktion zu deaktivieren, sobald der Krankheitserreger besiegt ist. Die Aktivierung des Immunsystems erfolgt durch Proteine, die als Zytokine bezeichnet werden. Zytokine werden von Zellen sekretiert, die den Erreger als erste detektieren. Die Zytokine der IL-1-Familie sind außerordentlich starke Aktivatoren der Immunantwort. IL-1-Zytokine können zur Überstimulation des Immunsystems führen und so schwere Gewebe- oder Organschäden verursachen. Dysregulierte IL-1-Produktion ist an einer Reihe vonErkrankungen beteiligt, darunter chronische Entzündungen, Neurodegeneration und Krebs. Um solche schädlichen Wirkungen zu vermeiden, unterliegt die Produktion von IL-1-Zytokinen einer strengen mehrschichtigen Kontrolle. Die Mehrzahl der neueren Studien konzentrierte sich auf die IL-1-Regulation durch Proteinverarbeitung und -sekretion, während über die Rolle des Abbaus von IL-1-mRNA wenig bekannt ist. Der mRNA-Abbau ist ein grundlegender Mechanismus der regulierten Genexpression und stellt eine wichtige Bremse dar, die die Aktivierung des Immunsystems stoppt. Es bleibt jedoch unklar, ob und wie sich der Abbau von IL-1-mRNA auf die Immunantwort und den gesamten Organismus auswirkt. Das vorgeschlagene Projekt wird Antworten auf diese wichtigen Fragen liefern, indem innovative biochemische Ansätze mit Immunbiologie kombiniert werden. Das Projekt befasst sich mit dem mRNA-bindenden Protein Tristetraprolin (TTP), das den Abbau vieler mRNAs fördert, die während einer Immunantwort induziert werden. Folglich hat TTP robuste entzündungshemmende Eigenschaften und ist ein wesentlicher Dämpfer der Immunantwort. Wir haben klare Beweise dafür erhalten, dass TTP für den Abbau von IL-1-mRNA wichtig ist und dass dieser Abbau für die Gesundheit wesentlich ist. Interessanterweise ist diese lebenswichtige Funktion von TTP zelltypabhängig, da IL-1-mRNA nur in einer Untergruppe von Immunzellen durch TTP abgebaut wird. Das Hauptziel des Forschungsprojekts ist es, molekulare Mechanismen zu identifizieren, wie TTP IL-1-mRNA destabilisiert und wie dies zelltypspezifisch erreicht wird. Das Projekt wird unter Einsatz von Proteomics wichtige Proteine charakterisieren, die zusammen mit TTP den Abbau von IL-1-mRNA steuern. Die Projektergebnisse werden mechanistische und funktionelle Einblicke in die IL-1-Regulation durch mRNA-Abbau liefern. Die Ergebnisse werden therapeutische Auswirkungen auf IL-1- abhängige Krankheiten haben.

Interleukin 1 alpha (IL-1alpha) und Interleukin 1 beta (IL-1beta) sind Signalmoleküle, die Entzündungsreaktionen und Immunität auf Infektionen regulieren. Sie binden an denselben Rezeptor und wurden früher für redundant gehalten. IL-1beta und IL-1beta sind bei Säugetieren hoch konserviert, haben aber nur geringe Ähnlichkeit miteinander. Angesichts der Tatsache, dass sie an denselben Rezeptor binden, und auf der Grundlage früherer Studien wurde angenommen, dass sie ähnliche Funktionen haben. Das Forschungsprojekt zeigte, dass IL-1alpha und IL-1beta gewebespezifische Expressionsmuster aufweisen und unterschiedliche Funktionen bei der Abwehr von bakteriellen Infektionen haben. Während IL-1beta die Beseitigung von Bakterien und damit die Resistenz fördert, unterstützt IL-1alpha die Wirtsabwehr und sorgt für Toleranz gegenüber Infektionen. Sowohl Resistenz als auch Toleranz sind für eine erfolgreiche Abwehr von Infektionen unerlässlich. Die Projektergebnisse haben weitreichende Bedeutung, da bei den Experimenten zwei Infektionsmodelle verwendet wurden: eine Hautinfektion mit Streptococcus pyogenes und eine Lungeninfektion mit Streptococcus pneumoniae. Beide Bakterien sind wichtige Infektionserreger beim Menschen. Eine detaillierte Analyse ergab, dass IL-1beta für die Förderung der Produktion von neutrophilen Granulozyten, d. h. von Leukozyten, die an der Beseitigung des Erregers maßgeblich beteiligt sind, von wesentlicher Bedeutung ist. IL-1alpha hingegen ist für diesen Prozess entbehrlich, sorgt aber für die Feinabstimmung der Immunantwort in der Leber, die bekanntlich ein zentraler Knotenpunkt für Stoffwechselprozesse ist. Folgerichtig zeigten die Daten, dass IL-1alpha die Stoffwechselwege der Leber während der Infektion umprogrammiert. Die Projektergebnisse haben das Bewusstsein für die Bedeutung der IL-1alpha- und IL-1beta-Regulierung weiter gestärkt. Unzureichende oder überhöhte Spiegel dieser beiden Zytokine können Krankheiten verursachen. Die Produktion von IL-1alpha und IL-1beta wird auf mehreren Ebenen reguliert, unter anderem durch Transkription und Proteinverarbeitung. Das Projekt entdeckte eine neue Art der IL-1alpha- und IL-1beta-Regulierung, nämlich die Regulierung auf der Ebene der Stabilität der mRNAs für diese Zytokine. Das Projekt erbrachte den Nachweis, dass die mRNAs für IL-1alpha und IL-1beta durch das mRNA-destabilisierende Protein TTP gesteuert werden. Der durch TTP vermittelte Abbau der mRNAs für IL-1alpha und IL-1beta ist für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase von entscheidender Bedeutung, und eine Störung dieses Abbaus führt zu schweren Entzündungszuständen in verschiedenen Organen. Die Projektergebnisse bereichern unser Wissen über Prozesse, die für eine präzise Ausbalancierung der Aktivität des Immunsystems verantwortlich sind.