Epitheliale Autophagie als Regulator intestinaler Entzündung

Genetische Studien bei Morbus Crohn Patienten haben eine unerwartete Rolle für Autophagie entschlüsselt, einem Signalweg, der Zellen erlaubt Eiweiße abzubauen. Eine genetische Variante im ATG16L1 Autophagie Gen erhöht das Risiko an Morbus Crohn zu erkranken und führt dazu, dass ATG16L1 abgebaut und Autophagie nicht mehr ausgelöst wird. Vorherige Arbeiten des Antragsstellers und seiner Kollegen zeigen, dass verminderte ATG16L1-vermittelte Autophagie in Darmepithellen eine Morbus Crohn-ähnliche Entzündung in Mäusen auslösen kann, und sie zeigten, wie Autophagie Defekte zu chronischer Darmentzündung führen können. Obwohl die meisten Fälle chronisch entzündlicher Darmerkrankungen wohl durch Umweltfaktoren in einem genetisch empfänglichen Individuum ausgelöst werden, ist unklar, welche diätetischen Faktoren dafür verantwortlich sind. Die stark zunehmende Häufung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen wurde von einem zunehmend westlichen Lebenstil begleitet, welcher unter anderem durch die Einnahme von -6 mehrfach ungesättigten Fettsäuren (z.B. Arachidonsäure) charakterisiert ist. Diese Fettsäuren sind insbesondere in Fleisch, Eiern und Ölen zu finden und die Aufnahme von Arachidonsäure erhöht das Risiko an einer chronisch entzündlichen Darmekrankung zu erkranken. Ob und wie mehrfach ungesättigte Fettsäuren Darmentzündung auslösen könnten ist jedoch unklar. In einem auslaufenden FWF Projekt konnte der Antragssteller und sein Team zeigen, dass ein antioxidatives Enzym namens Glutathion Peroxidase 4 wesentlich vor Entzündungsprozessen im Darm schützt, die durch mehrfach ungesättigte Fettsäuren entstehen. Sie konnten zeigen, dass Mäuse mit verringerter Glutathion Peroxidase 4 Aktivität speziell im Darmepithel eine Morbus Crohn- ähnliche Darmentzündung entwickeln, wenn diese über ihre Diät mehrfach ungesättigte Fettsäuren exponiert waren. Durch die in diesem FWF Antrag vorgeschlagenen Experimente wollen die Wissenschaftler verstehen wie mehrfach ungesättigte Fettsäuren zu chronischer Darmentzündung führen, um neue Therapieansätze zu entwickeln. Sie vermuten, dass ATG16L1-vermittelte Autophagie zentral am Entzündungsgeschehen beteiligt ist, was sie mit Hilfe pharmakologischer und genetischer Experimente beweisen werden. Dieses Projekt wird von Dr. Timon Adolph, PhD, und seinem Team im Labor für Hepatologie und Stoffwechselerkrankungen von Prof. Herbert Tilg an der Medizinischen Universität Innsbruck und in Kollaboration mit nationalen und internationalen Wissenschaftlern über 3 Jahre durchgeführt.

Das FWF stand-alone Projekt P 33070 etablierte einen Mechanismus, wie Darmepithel und Autophagie experimentelle Darmentzündung induzieren, die durch mehrfach ungesättigte Fettsäuren in einer westlichen Diät verursacht wird. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren in einer westlichen Diät verursachen Oxidation von Lipiden in Darmepithelzellen, welche daraufhin Toll-like Rezeptor 2 Aktivierung und Zytokin Produktion aufweisen, welche Darmentzündung treiben. Dieser Mechanismus wird durch ein anti-oxidatives Eiweiss, GPX4 genannt, unterdrückt und konnte in Mäusen zur Behandlung der experimentellen Darmentzündung erfolgreich gehemmt werden. Diese Ergebnisse sind bedeutsam, da Patienten mit Morbus Crohn eine reduzierte GPX4 Aktivität im Darmepithel aufweisen und man nun klinische Ernährungsstudien durchführen kann, um Ernährungsempfehlungen für diese Erkrankung zu entwickeln. Diese Ergebnisse wurden 2022 in Gastroenterology veröffentlicht und in den Medien diskutiert.