GABAA Rezeptor Subtyp-selektive Loreclezol Analoge

GABA-A Rezeptoren sind Kanäle, die sich in der Zellmembran von Neuronen befinden. Wenn der Botenstoff GABA an den Kanal bindet, öffnen sich die Kanäle und Chlorid-Ionen strömen in das Zellinnere. Dieser Ionenstrom ist von zentraler Bedeutung, weil er die Erregbarkeit von Nervenzellen herabsetzt und so zu einer Hemmung der Kommunikation zwischen den Nervenzellen führt. In Säugetieren bestehen GABA-A Rezeptoren aus fünf Untereinheiten (am weitesten verbreitet sind alpha, beta und gamma Untereinheiten), die sich auf unterschiedliche Weise zusammensetzen können. Zu beachten ist, dass nicht nur GABA an den GABA-A Rezeptoren bindet, sondern auch sehr viele Medikamente, die als Schlafmittel, angstlösende oder krampflösende Mittel klinisch eingesetzt werden. Diese Medikamente binden an verschiedenen bekannten und unbekannten Stellen im GABA-A Rezeptor, die sich von der Bindestelle für GABA unterscheiden. Kürzlich wurde die vermeintliche Bindestelle für Loreclezol, ein experimentelles Antiepileptikum beschrieben und in einer bestimmten Region im GABA-A Rezeptor lokalisiert. Vier von Loreclezol abstammende Substanzen, die von unserer Gruppe chemisch erzeugt wurden, zeigten eine deutliche Präferenz für die Untereinheit alpha6 gegenüber alpha1. Das bedeutet, dass die Substanzen an den GABA-A Rezeptor banden und bei Anwesenheit von alpha6 zu einem deutlich vergrößerten Strom der Chlorid-Ionen führten. Dieser Effekt ist bemerkenswert, da Substanzen üblicherweise vergleichbar gut an die strukturell sehr ähnlich gebauten alpha Untereinheiten binden. In den vergangenen Jahren gewann die Untereinheit alpha6 an großer Bedeutung dank ihrer hochspezifischen Verteilung im zentralen und peripheren Nervensystem und aufgrund der möglichen Involvierung bei Hyperaktivität, Schmerzempfinden, Entzündungsprozessen und depressiven Verstimmungen. Eines unserer Ziele ist daher die Erzeugung von alpha6-spezifischen modulierenden Substanzen. Unsere Substanzen könnten nicht nur als molekularbiologische Werkzeuge dienen, um alpha6-haltige GABA-A Rezeptoren zu identifizieren und ihre Verteilung im Gehirn zu messen, sondern in Zukunft auch vor allem als Medikamente für verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen. Unser zweites Ziel ist die genaue Ortung der Bindestelle unserer Substanzen am GABA-A Rezeptor. Nachdem die alpha Isomere sich nur in einem einzelnen Baustein, einer bestimmten Aminosäure, unterscheiden vermuten wir, dass genau diese Aminosäure für die unterschiedliche Bindung und Wirkung unserer Substanzen am GABA-A Rezeptor zuständig ist. Die Methoden, die wir anwenden möchten beinhalten die chemische Erzeugung der zuvor am PC entworfenen Substanzen, Mutationen der Aminosäure an der vermeintlichen Bindestelle und eine elektrophysiologische Technik, die es ermöglicht Chlorid-Ionen-Ströme und deren Modulation durch unsere Substanzen zu messen. Die Bindestelle für Loreclezol wurde noch nie zuvor verwendet, um alpha-selektive Liganden zu erzeugen und stellt somit einen neuen medizinisch und wissenschaftlich relevanten Zugang dar.