Das Zwiegespräch zwischen lipid droplets und Mitochondrien

In dem aktuellen Projekt, das sich um die Analyse von Lipid droplets dreht, sind wir dem Geheimnis der mediterranen Küche auf der Spur. Dieser wird zu Recht nachgesagt, dass sie das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle reduziert und im Generellen zu einem gesünderen und auch längerem Leben führt. Den letzteren Punkt versuchen wir aufzugreifen und haben uns auf das Olivenöl als ein zentraler Bestandteil der mediterranen Lebensweise spezialisiert. Dieses Öl ist besonders reich an Ölsäure und ein Konsum in hohen Mengen bewirkt in den Zellen einen merklichen Anstieg eines spezifischen Organells, der Lipid droplets. Diese Öltröpchen sind in der Zelle wahre Kommunikationswunder und können mit den meisten anderen Zellorganellen in direkten physischen Kontakt treten. Erst kürzlich konnten wir zeigen, dass die Lipid droplets auch in der Lage sind geschädigte Zellbestandteile wie Fette und Proteine in sich aufzunehmen. Damit sind sie zum Beispiel in der Lage Mitochondrien, die Kraftwerke unserer Zellen, zu heilen. Dies ist auch dringend notwendig, da die Mitochondien nicht nur für Energie in Form von ATP liefern, sondern auch für zelluläre Verschmutzung sorgen. Kontinuierlich werden Sauerstoffradikale produziert, die im Wesentlichendie Mitochondrien selbstschädigen. Es wird angenommen,dass diese Sauerstoffradikale und die daraus resultierenden zellulären Schäden, einen ganz wesentlichen Beitrag zum Alterungsprozess liefern (auch wenn diese These in ihrer Bedeutung in den letzten Jahren etwas relativiert wurde). Die von uns untersuchten Öltröpchen können nun geschädigte Proteine aus den Mitochondrien abziehen und in sich aufnehmen. Dies ist ein durchaus selbstloser Akt, da die Lipid droplets, die diese potentiell gefährlichen Proteine aufgenommen haben, nun selbst abgebaut werden. Damit sollten die Lipid droplets in der Lage sein, gealterte und schlecht arbeitenden Mitochondrien zu verjüngen. Und diesen Fakt konnten wir bereits untermauern. Eine Verdopplung der Menge an Lipid droplets bewirkt in etwa eine 50%ige Verlängerung des Lebens wie in einem der Modellorganismen der Alternsforschung (Hefe) beobachtet wurde . Der genaue molekulare und zellbiologische Mechanismus der diese dramatische Steigerung der Lebensspanne bedingt, wird im Rahmen dieses Projekts beleuchtet. Dafür fahren wir ein breites Spektrum an molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden auf, wir erzeugen gentechnisch veränderte Organismen und generieren Proteine, die es in dieser Art und Weise vorher noch nie gab und beobachten die intrazellulären Vorgänge mit Hilfe von Fluoreszenzmikroskopen.

In den letzten Jahren haben sich verstärkt einige Punkte herauskristallisiert, die den Alterungsprozess befeuern. Als ein wichtiges Element hat sich ein dramatischer Anstieg von Sauerstoffradikalen im Alter herausgestellt, der überwiegend von den Mitochondrien herrührt und viele zelluläre Bestandteile schädigt. Zu diesen geschädigten Strukturen zählen unter anderem Proteine. Diese werden unter dem Einfluss von Sauerstoffradikalen entfaltet oder sehr stark in ihrer Struktur verändert, sodass sie verstärkt dazu neigen, zu aggregieren. Dies führt zu den im Alterungsprozess wohlbekannten Aggregaten, die sich als eine Triebfeder von neurodegenerativen Erkrankungen erwiesen haben. Neben den Proteinen wird aber auch die Quelle der Sauerstoffradikale, die Mitochondrien selbst, geschädigt, was zu starken morphologischen Veränderungen an diesem Zellorganell und damit verbunden zu einem verstärken Ausstoß an Sauerstoffradikalen führt. Ein Teufelskreis, der die zelluläre Alterung stark beschleunigt. In unserem Projekt konnten wir zeigen, dass ein wenig beforschter Weg existiert, um diesen vielseitigen zellulären Schäden Herr zu werden. In der Zelle kann nämlich ein weiteres Zellorganell gefunden werden, das als Lipid Droplet (LD) bezeichnet wird. Wie der Name schon impliziert, besteht das LD überwiegend aus Fett und wurde bis vor kurzem nur als zellulärer Fettspeicher betrachtet. Doch die weit verbreitete Annahme der Speichertheorie ist nur ein Teilaspekt der Funktion des Organells. So wurden aber in den letzten Jahrzehnten den LDs peu à peu immer mehr Funktionen zugewiesen. Wir konnten in diesem Projekt unter anderem zeigen, dass spezifische Proteine von den LDs aufgenommen werden. Zudem weisen die LDs eine hohe Affinität zu Proteinaggregaten auf. Proteinaggregate entstehen unter anderem durch den Einfluss von Sauerstoffradikalen, Stress, als auch im Prozess der Zellalterung. LDs helfen diese aufzulösen bzw. abzubauen. Auch liegen in der Zelle unterschiedlichste Proteinaggregate vor, die allesamt direkt oder indirekt mit den Lipid Droplets interagieren bzw. mit diesen assoziiert sind. Dies könnte darauf hinweisen, dass diese Organellen eine wichtige Rolle bei der Bewältigung von altersbedingtem Stress spielen. Unter Verwendung eines der wichtigsten Modellsysteme der Molekularbiologie, der Hefezelle, konnten wir zeigen, dass sich eine Stimulierung der Menge an LDs sehr positiv auf die zelluläre Fitness auswirkt. Über Verwendung von modernen Fluoreszenzmikroskopen konnten wir beobachten, dass, ausgelöst durch eine Mitochondrien-LD Interaktion, sich Proteinaggregate von den mitochondrialen Membranen lösen und in weiterer Folge von den LDs gebunden werden. Dies trägt dazu bei, dass sich die mitochondriale Morphologie regeneriert und sich die Mitochondrien als Ganzes verjüngen. Auch auf die gesamte Zelle hat dieser Mechanismus positive Auswirkungen. Die Stressresistenz als Ganzes hat sich erhöht und die Lebensspanne der Hefezelle war signifikant verlängert. Bemerkenswert ist, dass neben den vorgenommenen genetischen Veränderungen auch die Zugabe von Ölsäure, einem der Hauptbestandteile des Olivenöls, die LD-Menge stimulieren kann. Es darf daher spekuliert werden, dass die beschriebene lebensverlängernde Wirkung der mediterranen Diät, insbesondere des Olivenöls, auf die LDs zurückzuführen sein könnte.