Immunomodulation durch virale Regulation von zellulärem PP1

Phosphorylierung, also das Anhängen von Phosphatresten auf zellulären Proteinen, ist ein wichtiger Mechanismus zur Regulierung der Funktion von Enzymen in menschlichen Zellen. Phosphorylierungen werden durch Proteinkinasen (PK) hinzugefügt und Protein-Phosphatasen (PP) entfernt. Mehr als 70 % aller menschlichen zellulären Proteine werden durch diesen Mechanismus der Protein-Phosphorylierung reguliert. Mehrere Viren nutzen die Bedeutung dieses Mechanismus für die Wirtszelle zu ihrem eigenen Vorteil. Viren können beispielsweise virale Analoga von zellulären Proteinen exprimieren, welche die Aktivität dieser Enzyme hemmen, oder verwenden Phosphatasen, um sich in den Zellkern zu schleusen. Im Gegensatz dazu aktiviert das humane Cytomegalovirus (CMV) Phosphatasen in der Zelle und trägt sogar zusätzliche die menschliche Protein Phosphatase 1 (PP1) in seinem Virion mit sich, um sie unmittelbar nach Infektion bereitstellen zu können. Überraschenderweise scheint die Funktion von PP1 sogar wichtig für die optimale Replikation von CMV zu sein. Das Ziel der vorliegenden Studie ist die Aufklärung dieser scheinbar widersprüchlichen Aussagen durch die Aufklärung der zellulären Mechanismen, welche PP1 für Virus und Zelle so wichtig machen. Zu diesem Zweck untersuchen wir (1) die viralen Interaktionspartner von PP1 mittels spezieller Methoden, welche die direkte Bindung zwischen Proteinen nachweisen können; (2) ob und zu welchem Zeitpunkt des viralen Lebenszyklus die Hemmung von PP1 antiviral wirken kann, dazu gehören in vivo Infektionsstudien; (3)die Folgen auf das Immunsystem durch die virale Manipulation von PP1, indem wir Änderungen in Signalwegen des angeborenen Immunsystems untersuchen. Die vorgeschlagene Studie wird wichtige Erkenntnisse zur Manipulation der menschlichen Wirtszelle durch CMV geben. Ein besseres Verständnis der Auswirkungen der Virus-Wirt-Interaktion auf zelluläre Phosphorylierung und antivirale Reaktionen werden hohe klinische Relevanz für die Identifizierung neuartiger antiviraler Medikamente haben.