Reaktivierung des ruhenden Tumorsuppressors BASP1

MYC ist die Abkürzung für ein zelluläres Protein, das einen Genregulator darstellt. Dabei verwendet MYC eingehende Signale zur Regulation zahlreicher Gene, welche für das Zellwachstum und den Stoffwechsel wichtig sind. Hyperaktivierung oder Mutation von MYC führt jedoch zu einem malignen Zellwachstum, wodurch normale Zellen in Tumorzellen umgewandelt werden. Tatsächlich sind in den meisten menschlichen Tumoren hohe MYC-Proteinspiegel vorhanden, was mit der Dysregulation vieler MYC-abhängiger Gene einhergeht. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eines dieser Zielgene, genannt BASP1, durch MYC spezifisch herunterreguliert wird. Darüber hinaus entdeckten wir, dass BASP1 ansonsten die MYC-induzierte Zelltransformation hemmen würde. BASP1 ist in mehreren menschlichen Tumoren, einschließlich Brustkrebs oder Leukämie, supprimiert. Wenn BASP1 von außen in diese Zellen eingebracht wird, hören die Tumorzellen auf zu wachsen. Daher könnte die Reaktivierung des ruhenden BASP1-Gens in menschlichen Tumorzellen Wachstum und Lebensfähigkeit dieser Krebszellen nachhaltig beeinträchtigen. Weiterführende Analysen dieser veränderten Krebszellen sollen dann potenzielle neue Ziele für Moleküle identifizieren, die als Arzneistoffe verwendet werden können, um MYC-abhängige Tumorzellen zu hemmen. In diesem Projekt werden verschiedene biochemische und zellbiologische Ansätze angewendet. Um zu verstehen, warum das BASP1-Gen in menschlichem Krebszellen herunterreguliert ist, wird die Region welche die BASP1 Expression steuert, im Detail untersucht. Zusätzlich werden Regulationsmechanismen analysiert, die auf das BASP1-Protein wirken. Die oben erwähnte Reaktivierung von stillgelegtem BASP1 in menschlichen Krebszellen wird durch die Verwendung einer speziellen Anwendung der sogenannten CRISPR-Technologie erreicht, die ursprünglich für die spezifische Editierung von Genen entwickelt wurde. Die manipulierten Zellen werden danach untersucht, um zu testen, ob charakteristische Eigenschaften von Krebszellen verloren gegangen sind. Darüber hinaus werden zusätzliche Proteine, die an diesem tumorsuppressiven Prozess beteiligt sind, durch eine moderne DNA-Sequenzierungstechnik namens ChIP-seq und durch Massenspektrometrie identifiziert. Die Ergebnisse sollten unser Wissen über molekulare Mechanismen vertiefen, wie anomal exprimiertes MYC die Tumorbildung in menschlichen Zellen antreibt. Die entwickelten Verfahren können auch zum Testen anderer MYC-unterdrückter Ziele mit wachstumshemmenden Funktionen verwendet werden. Die Aufklärung dieser Prinzipien hat das Potenzial, das Design neuartiger MYC- Inhibitoren für die spezifische Krebstherapie zu fördern. Neben dem Projektleiter und seinem Team sind die Arbeitsgruppen von Dr. Marcel Kwiatkowski (Institut für Biochemie, Universität Innsbruck) für massenspektrometrische Analysen, sowie Prof. Zoran Culig (Abteilung für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck) für experimentelle Krebsmodelle an diesem Projekt beteiligt.