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Alternative virale Rezeptoren bei der SARS-CoV-2-Infektion

Alternative viral receptors enabling SARS-CoV-2 infection

Anna Ohradanova-Repic (ORCID: 0000-0002-8005-8522)
  • Grant-DOI 10.55776/P34253
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status beendet
  • Projektbeginn 15.02.2021
  • Projektende 14.08.2025
  • Bewilligungssumme 380.908 €

Wissenschaftsdisziplinen

Gesundheitswissenschaften (50%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (50%)

Keywords

    SARS-CoV-2, Host-To-Host Transmission, Alternative Sars-Cov-2 Receptor, Host-Pathogen Interaction, T cells, Thrombocytes

Abstract Endbericht

SARS-CoV-2 ist ein neuartiges Coronavirus, das unsere gewohnten sozialen Interaktionen und unser Leben dramatisch veränderte. Viele Aspekte der Übertragung von Tier auf Mensch ("Zoonose") und die darauffolgende Ausbreitung unter der menschlichen Bevölkerung, sowie die zugrundeliegenden Infektionsmechanismen sind nicht bekannt. Daher besteht dringender Bedarf, die Faktoren, die das Übertragen viraler Infektionserreger von Tieren auf den Menschen ermöglichen, zu verstehen. Die ImmunologInnen Anna Ohradanova-Repic und Hannes Stockinger nehmen in ihrem Projekt die molekularen Mechanismen der viralen Übertragungswege genauer unter die Lupe. Anhand des hochrelevanten Modells SARS-CoV-2 werden die ForscherInnen mit Hilfe von High-End-Proteomik bisher uncharakterisierte virale Rezeptoren, die eine Infektion von menschlichen Zellen und Zellen verschiedener Tierarten ermöglichen, identifizieren. Es wird nicht erwartet, dass die alternativen viralen Rezeptoren eine hocheffiziente Infektion vermitteln, die unmittelbar eine schwere Krankheit verursacht. Stattdessen postulieren die ImmunologInnen, dass alternative virale Rezeptoren entscheidend für die Überwindung der anfänglichen Speziesbarriere waren und damit den Sprung von Tier auf Mensch ermöglichten, indem es folglich zu weiteren Anpassungen an den Menschen kam. Die Ergebnisse des Projekts werden dazu beitragen, vorherzusagen, welche Tierarten und deren Viren in Zukunft zoonotische Krankheitsausbrüche verursachen könnten. Der zweite Teil des Projekts wird Einblicke in die Interaktion von SARS-CoV-2 mit menschlichen Immunzellen geben und soll zu einem besseren Verständnis der immer noch rätselhaften COVID-19-Krankheitspathologie schwer erkrankter PatientInnen beitragen.

Das Projekt P34253-B hatte zum Ziel, alternative Wirtsfaktoren zu identifizieren, die über den kanonischen ACE2-Rezeptor hinaus an der SARS-CoV-2-Infektion beteiligt sind, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf Wirtszellproteinen lag, die vom Virus gekapert werden, um das Eindringen, die Verbreitung und die Umgehung des Immunsystems zu erleichtern. Durch eine Kombination aus molekularen, zellulären und immunologischen Ansätzen lieferte das Projekt neue Erkenntnisse darüber, wie SARS-CoV-2 die Biologie des Wirts ausnutzt, um seinen zellulären Tropismus zu erweitern und antivirale Immunantworten zu modulieren. Ein zentrales Ergebnis des Projekts war die Identifizierung von zellulären Proteinen des Wirts, die mit viralen Komponenten interagieren und als alternative Bindungs- oder Eintrittsvermittler fungieren. Wir haben einige dieser Wirtsfaktoren, nämlich Cyclophiline, funktionell charakterisiert. Wir konnten zeigen, dass vom Virus gekaperte Cyclophiline die Virusaufnahme und die anschließende Infektion von menschlichen angeborenen Immunzellen, sogenannten Monozyten, beeinflussen, indem sie einen alternativen Rezeptor CD147 binden und so zur Virusverbreitung beitragen, selbst unter Bedingungen, unter denen die Verfügbarkeit des kanonischen Rezeptors begrenzt ist. Wichtig ist, dass mehrere dieser Wirtsproteine Regulatoren des Komplementsystems sind, einer angeborenen Immunabwehr gegen eindringende Krankheitserreger. Wir haben festgestellt, dass das Virus diese Proteine nutzen kann, um sich vor komplementvermittelten Angriffen zu schützen, was darauf hindeutet, dass diese Vereinnahmung SARS-CoV-2 dabei hilft, frühen antiviralen Reaktionen zu entgehen. Zusammengenommen erweitern diese Erkenntnisse das derzeitige Paradigma der SARS-CoV-2-Wirt-Interaktionen und unterstreichen die vielfältige Rolle von Wirtsproteinen bei der Gestaltung des Infektionsverlaufs. Parallel dazu untersuchte das Projekt systematisch vom Wirt stammende Inhibitoren der SARS-CoV-2-Infektion. Diese Studien zeigten, dass natürlich vorkommende antimikrobielle Proteine wie Lactoferrin die Anheftung und das Eindringen des Virus stören können, indem sie auf die Schnittstellen der Wirt-Virus-Interaktion abzielen. Darüber hinaus ergaben umfassende Analysen von durch Impfung oder natürliche Infektion induzierten neutralisierenden Antikörpern sowohl qualitative als auch quantitative Unterschiede in ihrer Fähigkeit, Virusvarianten zu blockieren und Infektionen auf zellulärer Ebene zu verhindern. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der wirtsvermittelten antiviralen Abwehrmechanismen und liefern mechanistische Erklärungen für die Variabilität des Schutzes gegen SARS-CoV-2. Insgesamt trägt dieses Projekt wesentlich zum Verständnis alternativer viraler Rezeptoren und Wirtsfaktoren bei der SARS-CoV-2-Infektion bei. Durch die Integration proviraler Wirtsabhängigkeitsfaktoren mit vom Wirt stammenden Hemmmechanismen bietet es einen umfassenderen Überblick über die Schnittstelle zwischen Wirt und Virus. Die Ergebnisse eröffnen neue Wege für die zukünftige Forschung, die darauf abzielt, Wirtsfaktoren für antivirale Interventionen zu identifizieren, breit wirksame Therapeutika zu entwickeln und Impfstrategien zu verbessern, die die Ausnutzung viraler Wirtszellwege berücksichtigen.

Forschungsstätte(n)
  • Medizinische Universität Wien - 100%
Nationale Projektbeteiligte
  • Hannes Stockinger, Medizinische Universität Wien , nationale:r Kooperationspartner:in

Research Output

  • 148 Zitationen
  • 19 Publikationen
  • 1 Policies
  • 2 Datasets & Models
  • 7 Disseminationen
  • 4 Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 2 Weitere Förderungen
Publikationen
  • 2024
    Titel Vaccine Based on Recombinant Fusion Protein Combining Hepatitis B Virus PreS with SARS-CoV-2 Wild-Type- and Omicron-Derived Receptor Binding Domain Strongly Induces Omicron-Neutralizing Antibodies in a Murine Model
    DOI 10.3390/vaccines12030229
    Typ Journal Article
    Autor Gattinger P
    Journal Vaccines
  • 2024
    Titel SARS-CoV-2 hijacks host CD55, CD59 and factor H to impair antibody-dependent complement-mediated lysis
    DOI 10.1080/22221751.2024.2417868
    Typ Journal Article
    Autor Gebetsberger L
    Journal Emerging Microbes & Infections
  • 2024
    Titel Vaccine Based on Recombinant Fusion Protein Combining HBV PreS with SARS-CoV-2 Wild-Type- and Omicron-Derived RBD Strongly Induces Omicron-Neutralizing Antibodies
    DOI 10.20944/preprints202401.1187.v1
    Typ Preprint
    Autor Gattinger P
  • 2025
    Titel Cyclophilin-CD147 interaction enables SARS-CoV-2 infection of human monocytes and their activation via Toll-like receptors 7 and 8
    DOI 10.3389/fimmu.2025.1460089
    Typ Journal Article
    Autor Gebetsberger L
    Journal Frontiers in Immunology
  • 2025
    Titel The role of host CD55, CD59 and Factor H in SARS-CoV-2 complement resistance
    Typ PhD Thesis
    Autor Laura Gebetsberger
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Time to Kill and Time to Heal: The Multifaceted Role of Lactoferrin and Lactoferricin in Host Defense
    DOI 10.3390/pharmaceutics15041056
    Typ Journal Article
    Autor Ohradanova-Repic A
    Journal Pharmaceutics
  • 2023
    Titel Importance, Applications and Features of Assays Measuring SARS-CoV-2 Neutralizing Antibodies
    DOI 10.3390/ijms24065352
    Typ Journal Article
    Autor Gattinger P
    Journal International Journal of Molecular Sciences
  • 2025
    Titel 24-Nor-ursodeoxycholic acid improves intestinal inflammation by targeting T H 17 pathogenicity and transdifferentiation
    DOI 10.1136/gutjnl-2024-333297
    Typ Journal Article
    Autor Boucheron N
    Journal Gut
  • 2021
    Titel Blockade of TMPRSS2-mediated priming of SARS-CoV-2 by the N-terminal peptide of lactoferrin
    DOI 10.1101/2021.12.20.473447
    Typ Preprint
    Autor Ohradanova-Repic A
    Seiten 2021.12.20.473447
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Humoral and cellular immune responses and their kinetics vary in dependence of diagnosis and treatment in immunocompromised patients upon COVID-19 mRNA vaccination
    DOI 10.1101/2021.12.13.21267603
    Typ Preprint
    Autor Wagner A
    Seiten 2021.12.13.21267603
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Blockade of TMPRSS2-mediated priming of SARS-CoV-2 by lactoferricin
    DOI 10.3389/fimmu.2022.958581
    Typ Journal Article
    Autor Ohradanova-Repic A
    Journal Frontiers in Immunology
    Seiten 958581
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Full seroconversion in initial non-responders with higher antibody levels after heterologous COVID-19 vaccination schedule.
    DOI 10.1016/j.imlet.2022.09.001
    Typ Journal Article
    Autor Wagner A
    Journal Immunology Letters
    Seiten 1-6
    Link Publikation
  • 2021
    Titel The kinetic of SARS-CoV-2 antibody (Ab) decline determines the threshold for Ab persistence up to one year
    DOI 10.1101/2021.09.20.21263172
    Typ Preprint
    Autor Garner-Spitzer E
  • 2022
    Titel 24-Nor-ursodeoxycholic acid counteracts TH17/Treg imbalance and ameliorates intestinal inflammation by restricting glutaminolysis in differentiating TH17 cells
    DOI 10.1101/2022.02.10.479975
    Typ Preprint
    Autor Zhu C
    Seiten 2022.02.10.479975
    Link Publikation
  • 2022
    Titel SARS-CoV-2-Specific Antibody (Ab) Levels and the Kinetic of Ab Decline Determine Ab Persistence Over 1 Year
    DOI 10.3389/fmed.2022.822316
    Typ Journal Article
    Autor Garner-Spitzer E
    Journal Frontiers in Medicine
    Seiten 822316
    Link Publikation
  • 2022
    Titel ACE2 is the critical in vivo receptor for SARS-CoV-2 in a novel COVID-19 mouse model with TNF- and IFN?-driven immunopathology
    DOI 10.7554/elife.74623
    Typ Journal Article
    Autor Gawish R
    Journal eLife
    Link Publikation
  • 2022
    Titel SARS-CoV-2-mRNA Booster Vaccination Reverses Non-Responsiveness and Early Antibody Waning in Immunocompromised Patients – A Phase Four Study Comparing Immune Responses in Patients With Solid Cancers, Multiple Myeloma and Inflammatory Bowel Disease
    DOI 10.3389/fimmu.2022.889138
    Typ Journal Article
    Autor Wagner A
    Journal Frontiers in Immunology
    Seiten 889138
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Vaccine based on folded receptor binding domain-PreS fusion protein with potential to induce sterilizing immunity to SARS-CoV-2 variants
    DOI 10.1111/all.15305
    Typ Journal Article
    Autor Gattinger P
    Journal Allergy
    Seiten 2431-2445
    Link Publikation
  • 2021
    Titel ACE2 is the critical in vivo receptor for SARS-CoV-2 in a novel COVID-19 mouse model with TNF- and IFN?-driven immunopathology
    DOI 10.1101/2021.08.09.455606
    Typ Preprint
    Autor Gawish R
    Seiten 2021.08.09.455606
    Link Publikation
Policies
  • 2023
    Titel Immunomonitoring and timely COVID-19 booster vaccinations in immunocompromised patient populations
    Typ Citation in clinical guidelines
Datasets & Models
  • 2024 Link
    Titel SARS-CoV-2 hijacks host CD55, CD59 and factor H to impair antibody-dependent complement-mediated lysis
    DOI 10.6084/m9.figshare.27275252
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
  • 2024 Link
    Titel Project PXD050009: Proteome characterisation of SARS-CoV-2 virions derived from Caco-2 cells
    Typ Database/Collection of data
    Öffentlich zugänglich
    Link Link
Disseminationen
  • 2020 Link
    Titel Press release: MedUni Wien News
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
  • 2025 Link
    Titel Press release: MedUni Wien News
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
  • 2024 Link
    Titel Press release: MedUni Innsbruck News
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
  • 2025 Link
    Titel Interview for national news
    Typ A broadcast e.g. TV/radio/film/podcast (other than news/press)
    Link Link
  • 2022 Link
    Titel Press release: Slovak Academy of Sciences News
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
  • 2022 Link
    Titel Participation in "Lange Nacht der Forschung" - a nationwide research night for the general public
    Typ Participation in an open day or visit at my research institution
    Link Link
  • 2024 Link
    Titel Press release: MedUni Wien News
    Typ A press release, press conference or response to a media enquiry/interview
    Link Link
Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 2025
    Titel Personally asked to be a speaker at the Connecting Minds: Research on post-viral Syndromes Symposium, 13 March, 2025, Vienna, Austria
    Typ Personally asked as a key note speaker to a conference
    Bekanntheitsgrad National (any country)
  • 2023
    Titel A prize for the best poster presentation at the 18th YSA PhD Symposium 2023. Vienna, Austria
    Typ Poster/abstract prize
    Bekanntheitsgrad Regional (any country)
  • 2023
    Titel A prize for the best poster presentation at the DARC Karl Landsteiner Symposium
    Typ Poster/abstract prize
    Bekanntheitsgrad Regional (any country)
  • 2022
    Titel Personally asked to be a speaker at the 5th Meeting of Middle Europe Societies of Immunology and Allergology MESIA 2022, 23-26 November, 2022, Prague, Czech Republic
    Typ Personally asked as a key note speaker to a conference
    Bekanntheitsgrad Continental/International
Weitere Förderungen
  • 2025
    Titel Immunology Research Cluster (IRC) grant to Anna Ohradanova-Repic for the 19th IUIS Congress 2025, Vienna, Austria
    Typ Travel/small personal
    Förderbeginn 2025
    Geldgeber Medical University of Vienna
  • 2021
    Titel Synovo GmbH seed grant to Hannes Stockinger and Anna Ohradanova-Repic for the research of potential medicinal treatments for SARS-CoV-2 infections
    Typ Research grant (including intramural programme)
    Förderbeginn 2021
    Geldgeber Synovo GmbH

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