Alternative virale Rezeptoren bei der SARS-CoV-2-Infektion

SARS-CoV-2 ist ein neuartiges Coronavirus, das unsere gewohnten sozialen Interaktionen und unser Leben dramatisch veränderte. Viele Aspekte der Übertragung von Tier auf Mensch ("Zoonose") und die darauffolgende Ausbreitung unter der menschlichen Bevölkerung, sowie die zugrundeliegenden Infektionsmechanismen sind nicht bekannt. Daher besteht dringender Bedarf, die Faktoren, die das Übertragen viraler Infektionserreger von Tieren auf den Menschen ermöglichen, zu verstehen. Die ImmunologInnen Anna Ohradanova-Repic und Hannes Stockinger nehmen in ihrem Projekt die molekularen Mechanismen der viralen Übertragungswege genauer unter die Lupe. Anhand des hochrelevanten Modells SARS-CoV-2 werden die ForscherInnen mit Hilfe von High-End-Proteomik bisher uncharakterisierte virale Rezeptoren, die eine Infektion von menschlichen Zellen und Zellen verschiedener Tierarten ermöglichen, identifizieren. Es wird nicht erwartet, dass die alternativen viralen Rezeptoren eine hocheffiziente Infektion vermitteln, die unmittelbar eine schwere Krankheit verursacht. Stattdessen postulieren die ImmunologInnen, dass alternative virale Rezeptoren entscheidend für die Überwindung der anfänglichen Speziesbarriere waren und damit den Sprung von Tier auf Mensch ermöglichten, indem es folglich zu weiteren Anpassungen an den Menschen kam. Die Ergebnisse des Projekts werden dazu beitragen, vorherzusagen, welche Tierarten und deren Viren in Zukunft zoonotische Krankheitsausbrüche verursachen könnten. Der zweite Teil des Projekts wird Einblicke in die Interaktion von SARS-CoV-2 mit menschlichen Immunzellen geben und soll zu einem besseren Verständnis der immer noch rätselhaften COVID-19-Krankheitspathologie schwer erkrankter PatientInnen beitragen.

Das Projekt P34253-B hatte zum Ziel, alternative Wirtsfaktoren zu identifizieren, die über den kanonischen ACE2-Rezeptor hinaus an der SARS-CoV-2-Infektion beteiligt sind, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf Wirtszellproteinen lag, die vom Virus gekapert werden, um das Eindringen, die Verbreitung und die Umgehung des Immunsystems zu erleichtern. Durch eine Kombination aus molekularen, zellulären und immunologischen Ansätzen lieferte das Projekt neue Erkenntnisse darüber, wie SARS-CoV-2 die Biologie des Wirts ausnutzt, um seinen zellulären Tropismus zu erweitern und antivirale Immunantworten zu modulieren. Ein zentrales Ergebnis des Projekts war die Identifizierung von zellulären Proteinen des Wirts, die mit viralen Komponenten interagieren und als alternative Bindungs- oder Eintrittsvermittler fungieren. Wir haben einige dieser Wirtsfaktoren, nämlich Cyclophiline, funktionell charakterisiert. Wir konnten zeigen, dass vom Virus gekaperte Cyclophiline die Virusaufnahme und die anschließende Infektion von menschlichen angeborenen Immunzellen, sogenannten Monozyten, beeinflussen, indem sie einen alternativen Rezeptor CD147 binden und so zur Virusverbreitung beitragen, selbst unter Bedingungen, unter denen die Verfügbarkeit des kanonischen Rezeptors begrenzt ist. Wichtig ist, dass mehrere dieser Wirtsproteine Regulatoren des Komplementsystems sind, einer angeborenen Immunabwehr gegen eindringende Krankheitserreger. Wir haben festgestellt, dass das Virus diese Proteine nutzen kann, um sich vor komplementvermittelten Angriffen zu schützen, was darauf hindeutet, dass diese Vereinnahmung SARS-CoV-2 dabei hilft, frühen antiviralen Reaktionen zu entgehen. Zusammengenommen erweitern diese Erkenntnisse das derzeitige Paradigma der SARS-CoV-2-Wirt-Interaktionen und unterstreichen die vielfältige Rolle von Wirtsproteinen bei der Gestaltung des Infektionsverlaufs. Parallel dazu untersuchte das Projekt systematisch vom Wirt stammende Inhibitoren der SARS-CoV-2-Infektion. Diese Studien zeigten, dass natürlich vorkommende antimikrobielle Proteine wie Lactoferrin die Anheftung und das Eindringen des Virus stören können, indem sie auf die Schnittstellen der Wirt-Virus-Interaktion abzielen. Darüber hinaus ergaben umfassende Analysen von durch Impfung oder natürliche Infektion induzierten neutralisierenden Antikörpern sowohl qualitative als auch quantitative Unterschiede in ihrer Fähigkeit, Virusvarianten zu blockieren und Infektionen auf zellulärer Ebene zu verhindern. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der wirtsvermittelten antiviralen Abwehrmechanismen und liefern mechanistische Erklärungen für die Variabilität des Schutzes gegen SARS-CoV-2. Insgesamt trägt dieses Projekt wesentlich zum Verständnis alternativer viraler Rezeptoren und Wirtsfaktoren bei der SARS-CoV-2-Infektion bei. Durch die Integration proviraler Wirtsabhängigkeitsfaktoren mit vom Wirt stammenden Hemmmechanismen bietet es einen umfassenderen Überblick über die Schnittstelle zwischen Wirt und Virus. Die Ergebnisse eröffnen neue Wege für die zukünftige Forschung, die darauf abzielt, Wirtsfaktoren für antivirale Interventionen zu identifizieren, breit wirksame Therapeutika zu entwickeln und Impfstrategien zu verbessern, die die Ausnutzung viraler Wirtszellwege berücksichtigen.