Die Rolle von STAT1 in infektionsinduzierter EMH

Die extramedulläre Hämatopoese (EMH) ist die Bildung von reifen Blutzellen außerhalb des Knochenmarks. EMH ist in der Fetalzeit physiologisch, während sie in Erwachsenen nur unter pathologischen Bedingungen, wie etwa bei Knochenmarkinsuffizienz oder Überstimulierung, während Entzündungen und Infektionen oder bei manchen Blutkrebsarten, auftritt. Bei entzündlichen oder infektiösen Krankheiten, ist EMH ist ein wichtiger Mechanismus zur Kompensation von erhöhtem Immunzellbedarf, insbesondere wenn die Hämatopoese im Knochenmark eingeschränkt ist. Typischerweise findet EMH in gut durchbluteten Geweben statt, am häufigsten in der Milz. EMH benötigt die Reaktivierung oder Entstehung einer spezialisierten Mikroumgebung (hämatopoietische Nische), die die Rekrutierung, Vermehrung und Differenzierung von hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) ermöglicht. Trotz des zunehmenden Verständnisses der bedarfsregulierten Hämatopoese im Knochenmark, sind die molekularen Mechanismen, die die Hämatopoese in der Milz kontrollieren, noch größtenteils unbekannt. Wir konnten vor kurzem zeigen, dass das Signalübertragungsprotein signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 in myeloiden Zellen (i.e. Monozyten, Makrophagen und Neutrophile) ein wichtige Rolle bei der Induktion von EMH in der Milz während einer Infektion mit dem Maus-Zytomegalievirus (MCMV) oder steriler Entzündung spielt. Ziel dieses Projektes ist es, die molekularen Mechanismen zu verstehen und den myeloiden Zelltyp zu identifizieren, der EMH über STAT1-abängige Signale dirigiert. Konditionelle STAT1 knock-out Mäuse, next generation Tanskriptom- und Proteom- Technologien sowie adoptive Zelltransfer und bildgebende Technologien werde eingesetzt, um die zellulären Netzwerke und Signalübertragungswege, die Infektions-induzierte EMH in der Milz regulieren, zu charakterisieren. Daten aus dem Projekt werden neue Einblicke in die angeborenen Immunantwort von Milzmakrophagen und deren Kommunikation mit HSPCs geben. Des Weiteren wird die Studie zu einem besseren Verständnis der Heterogenität und Plastizität von HSPCs in der Milz und der Kontrolle von EMH während viraler Infektionen beitragen.

Die Milz als Reserveorgan: Wie sie die Blut- und Immunzellbildung während einer Virusinfektion unterstützt Bei schweren Infektionen und Entzündungen muss der Körper innerhalb kurzer Zeit große Mengen neuer Blut- und Immunzellen bilden. Normalerweise findet die Blutbildung im Knochenmark statt. Unter diesen Bedingungen kann sie jedoch vorübergehend auf andere Organe, insbesondere die Milz, ausweichen - ein Prozess, der als extramedulläre Hämatopoese (EMH) bezeichnet wird. Unser Projekt untersuchte, wie das Immunsignalprotein STAT1 und die spezialisierte Zellumgebung der Milz diese Form der Notfall-Blutbildung während Infektionen und Entzündungen steuern. Hierfür kombinierten wir Modelle der Maus-Zytomegalievirus-Infektion und steriler Entzündung mit modernsten genetischen, genomischen, proteomischen und bildgebenden Methoden. So konnten wir die Stamm- und Vorläuferzellpopulationen der Milz kartieren und die zellulären Signale identifizieren, die dieses Notfallprogramm aktivieren. Wir konnten zeigen, dass sowohl Virusinfektionen als auch sterile Entzündungen zu einer deutlichen Vermehrung von Vorläuferzellen natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) in der Milz führen. Diese Vorläufer entwickeln sich zu vollständig funktionsfähigen NK-Zellen, während das Knochenmark während einer Infektion weniger leistungsfähig bei der Bildung reifer NK-Zellen ist. Unsere Ergebnisse zeigen damit, dass die extramedulläre Hämatopoese nicht nur die Bildung roter Blutkörperchen und myeloider Zellen umfasst, sondern auch die Entstehung von NK-Zellen. Die Milz fungiert somit als flexibles Reserveorgan, das die antivirale Immunabwehr unterstützt, wenn der Bedarf an Immunzellen besonders hoch ist. Darüber hinaus identifizierten wir eine bislang unbekannte Rolle der STAT1-Signalübertragung in Makrophagen bei der Steuerung dieser Notfall-Blutbildung. Die STAT1-Aktivität in diesen Zellen fördert die späten Entwicklungsschritte der roten Blutkörperchen und unterstützt die Reifung von Thrombozyten aus ihren Vorläuferzellen. Gleichzeitig begrenzt sie die Bildung von Vorläuferzellen anderer Blutzelllinien. Laufende Arbeiten untersuchen nun die STAT1-abhängigen Signale, die die blutbildende Mikroumgebung der Milz umgestalten und die Genexpression hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen neu programmieren. Insgesamt erweitern unsere Ergebnisse das Verständnis der extramedullären Hämatopoese, indem sie zeigen, dass die Milz ihre Funktion als flexibles Reserveorgan an die sich verändernden Anforderungen des Körpers anpassen kann. Die Identifizierung von STAT1 in Makrophagen als zentralem Regulator dieses Prozesses liefert neue Erkenntnisse darüber, wie der Körper während systemischer Entzündungen die Bildung verschiedener Blut- und Immunzelltypen steuert und priorisiert. Langfristig könnten diese Erkenntnisse den Weg für neue Strategien ebnen, die die Immunabwehr stärken und die Blutbildung nach schweren Infektionen, bei Erkrankungen des Knochenmarks oder anderen Störungen der Blutbildung gezielt unterstützen.