Antikörper Paratopzustände in Lösung

Antikörper sind ein zentraler Bestandteil des adaptiven Immunsystems, das im menschlichen Körper für die Abwehr von Pathogenen wie Viren und Bakterien verantwortlich ist. Ein essentieller Prozess des Immunsystems ist die Affinitätsreifung von Antikörpern, die nach dem ersten Kontakt mit dem Antigen eintritt. Während der Affinitätsreifung werden vom Körper durch mehrere Runden von somatischer Hypermutation, Antikörper mit höherer Spezifität und Affinität produziert. Dies führt zu einer sehr genauen und effiz ienten Erkennung von Pathogenen, resultiert aber auch in einer geringeren Wirksamkeit dieser Immunant wort im Falle von Mutationen an Viren oder anderen Pathogenen. Diese Problematik wird aufgrund der aktuellen Entwicklung der Coronavirus Pandemie offensichtlich. Die Immunität sowohl von genesenen als auch geimpften Personen wird durch die hohe Spezifität der vom Körper gegen das Virus gerichteten Antikörper durch Virusmutationen beeinträchtigt. In den letzten Jahrzehnten ist das Interesse an der kommerziellen Produktion von Antikörpern in der pharmazeutischen Industrie stark angestiegen, da diese sich durch ihre langen Halbwertszeiten, hohen Spezifitäten und Bindungseigenschaften besonders gut als Therapeutika eignen. Insbesondere die Erfolge bei der Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen haben dazu geführt, dass ein großer Teil der weltweiten Umsätze der pharmazeutischen Industrie mit sogenannten Biologics erzielt wird, welche meistens therapeutische Antikörper sind. Bisher wurde angenommen, dass die Binderegion das Paratop von Antikörpern auf eine statische kanonische Konformation beschränkt ist, die ihre Bindungseigenschaften bestimmt. In diesem Projekt planen wir, diesem Paradigma statischer kanonischer Strukturen zu entkommen. In Vorarbeiten k onnten wir bereits zeigen, dass es die Dynamik der Binderegion ist, die für die Bindungseigenschaften und die Spezifität von Antikörpern verantwortlich ist. Durch die Erweiterung des Repertoires modernster Simulationstechniken wollen wir erstmals eine voll ständige Beschreibung der Konformationen, Thermodynamik und Kinetik der gesamten Binderegion in Lösung erreichen. Diese Erkenntnisse werden weitreichende Auswirkungen auf das Gebiet des Antikörperdesigns und die Entwicklung von Biotherapeutika haben, da sie ein neues Verständnis der Bindestelle, der Antikörper -Antigen- Erkennung und ihrer jeweiligen Dynamik bieten. Wir planen, die Dynamik der Binderegion zu verwenden, um die Strukturvorhersage und das Verständnis der Bindeeigenschaften von Antikörpern und deren Spezifität zu verbessern. Die gewonnenen Erkenntnisse werden auch dazu verwendet werden, die für die Produktion und Wirkung von Antikörpern wichtigen Charakteristika zu optimieren. Außerdem wird ein besseres Verständnis dieser Eigenschaften dabei helfen, die Erkennung von mutierten Pathogenen besser vorherzusagen und die Spezifität therapeutischer Antikörper gegen Pathogene und deren Mutationen perfekt abzustimmen. Das Projekt findet am Zentrum für Chemie und Biomedizin unter der Leitung von Klaus R. Liedl statt, der über langjährige Erfahrung undeinensehrerfolgreichenTrackRecord aufdem Gebiet der Computersimulationstechniken und der Antikörperforschung verfügt. Die Mitarbeiter von Klaus Liedl sind in der Anwendung der in diesem Vorschlag beschriebenen theoretischen Techniken sehr erfahren. Gleichzeitig garantiert die verfügbare fortschrittliche Computerinfrastruktur einen effizienten Arbeitsablauf.