Aktivierung von STIM1 Varianten durch STIMATE

Eine fein abgestimmte Ca2+-Homöostase ist für zelluläre Prozesse wie Gentranskription, Zelltod und T-Zell-Aktivierung unerlässlich. Den primären Ca2+-Eintrittspfad in die Zellen stellen die Ca2+- release-aktivierten Ca2+-Kanäle (CRAC) dar. Die beiden wichtigsten, molekularen Akteure dieses Weges sind das Stromal-Interaktionsmolekül 1 (STIM1), das in dem endoplasmatischen Retikulum (ER) eingebettet ist, und Orai1, der Ca2+-Kanal in der Zellmembran. Die durch STIM und Orai vermittelte Ca2+-Signalübertragung hängt entscheidend von modulierenden Proteinen ab, die die für ihre Interaktion und damit für die physiologische Ca2+-Homöostase entscheidenden Verbindungen bilden und aufrechterhalten. In diesem Projekt untersuchen wir die bisher nicht entschlüsselte Rolle von STIM1L und STIMATE inderCa2+-Homöostase desMenschen. Zunächst charakterisierenwir den Aktivierungsmechanismus von STIM1L, der längeren Spleißvariante des STIM-Gens. Mit Hilfe eines kombinierten Ansatzesaus Molekularbiologie, Biochemie,Elektrophysiologie und Fluoreszenzmikroskopie werden unsere Studien den Einfluss von STIMATE auf von STIM1/STIM1L/Orai abgeleitete Ströme weiter aufklären und die Interaktionsstellen zwischen STIMATE und STIM1/STIM1L bestimmen. Neben der wichtigen physiologischen Funktion dieser Ca2+-Signalproteine und ihrer akzessorischen Mitspieler gibt es zunehmend Hinweise auf eine Schlüsselrolle der CRAC-Kanäle bei der Krebsentwicklung. Daher werden wir die Vorteile einer großen Krebsgenomik-Datenbank nutzen und die Rolle bisher unbekannter, krebsbedingter Mutationen von STIMATE in der menschlichen Ca2+-Homöostase untersuchen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden wichtige mechanistische Schritte im Zusammenhang mit der physiologischen und pathophysiologischen Ca2+-Homöostase im Detail aufklären und eine Grundlage für die Entwicklung medizinischer Behandlungen schaffen.