Mechanismen zur Neutralisation von oxidierten Phospholipiden

Humanes Blutplasma enthält unterschiedliche Phospholipide von denen einige anfällig für Oxidation sind. Oxidierte Phospholipide (OxPLs) sind toxische und entzündungsfördernde Substanzen welche an verschiedenen Krankheiten, wie z.B. der Gefäßverkalkung, beteiligt sind. Das Blutplasma enthält jedoch einige natürliche Abwehrmechanismen, welche die Anreicherung und folglich die schädlichen Effekte von OxPLs verhindern. Zu diesen Abwehrmechanismen zählen die enzymatische Neutralisation von OxPLs, die Bindung von Antikörpern und anderen Plasmaproteinen an OxPLs und die Beseitigung von OxPLs durch Rezeptoren der Zellmembran. Wir nehmen an, dass die Mechanismen zur Inaktivierung von OxPLs eine nicht weniger wichtige Rolle bei der Gefäßverkalkung spielen, als jene Prozesse die diese bösen Lipide generieren. Im Rahmen dieses Projekts werden Lipide und Proteine mittels Massenspektrometrie analysiert, um enzymatische Modifikationen von OxPLs zu charakterisieren und um OxPL-bindende Proteine, welche OxPLs maskieren und somit eine Zellschädigung verhindern, zu identifizieren. Das Projekt sollte neue Einblicke in die Mechanismen der Inaktivierung von schädlichen OxPLs in Blutplasma liefern. Außerdem sollte unser Verständnis über die Balance zwischen den Prozessen welche die Gefäßverkalkung fördern bzw. der Gefäßverkalkung entgegenwirken, verbessert werden. Dieses Gleichgewicht spielt eine tragende Rolle für das individuelle Risiko Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entwickeln.

Das wichtigste Ergebnis dieses Projekts ist, dass menschliches Blutplasma über natürliche Schutzmechanismen verfügt, die schädlich oxidierte Fettmoleküle abbauen und durch Bindung neutralisieren können. Diese Schutzfunktion des Blutes war bisher deutlich weniger erforscht als die Entstehung der schädlichen Stoffe selbst. Die Ergebnisse zeigen, dass das Risiko für Gefäßschäden nicht allein davon abhängt, wie viele oxidierte Fettmoleküle entstehen, sondern auch davon, wie wirksam der Körper sie unschädlich machen kann. Im Zentrum des Projekts standen oxidierte Phospholipide. Das sind veränderte Fettbestandteile, die entstehen, wenn Lipide im Blut und an Zellmembranen chemisch geschädigt werden. Sie können Entzündungen in den Blutgefäßen fördern. Solche Prozesse tragen zur Atherosklerose bei, also zu Veränderungen der Gefäßwand, die langfristig das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall erhöhen. Das Projekt zeigte, dass der Körper diesen schädlichen Molekülen mit mehreren natürlichen Abwehrmechanismen begegnet. Ein Teil dieser Schutzwirkung beruht auf Enzymen im Blutplasma, die oxidierte Phospholipide abbauen. Dabei zeigte sich, dass innerhalb des untersuchten Enzymspektrums einzelne Vertreter besonders stark zum Abbau dieser Moleküle beitragen. Vor allem stark oxidierte Moleküle erwiesen sich als besonders anfällig für diesen Abbau. Damit wurde genauer geklärt, wie das Blut zur Entgiftung schädlicher Fettstoffe beiträgt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass zahlreiche Proteine im Blutplasma an oxidierte Phospholipide binden. Durch diese Bindung werden die schädlichen Moleküle gewissermaßen abgeschirmt, sodass sie nicht mehr mit Zellen in Kontakt treten und ihre entzündungsfördernde Wirkung vermindert wird. In einer umfassenden Analyse wurden zahlreiche Plasmaproteine identifiziert, die bevorzugt an oxidierte Fettstoffe binden. Für mehrere dieser Proteine konnte die neutralisierende Wirkung auch experimentell bestätigt werden. Zudem wurde deutlich, dass diese Schutzfunktion nicht auf wenige einzelne Molekültypen beschränkt ist, sondern von einer Vielzahl unterschiedlicher Proteinklassen übernommen wird. Durch weitere biochemische Analysen konnte der Kreis der möglicherweise besonders wichtigen Schutzproteine zuletzt auf weniger als 50 eingegrenzt werden. Ein weiterer wesentlicher Fortschritt war die Entwicklung und Standardisierung eines empfindlichen Tests, mit dem sich die Fähigkeit von Blutplasma zur Neutralisierung oxidierter Phospholipide zuverlässig messen lässt. Dabei wurden auch Parameter für die Handhabung und Lagerung der Proben definiert, um verlässliche Ergebnisse zu gewährleisten. Diese Erkenntnis ist für zukünftige klinische Untersuchungen besonders wichtig. Insgesamt hat das Projekt das Verständnis dafür deutlich erweitert, wie der Körper sich gegen schädliche Fettveränderungen im Blut schützt. Langfristig können diese Ergebnisse dazu beitragen, neue Marker für das Herz-Kreislauf-Risiko zu entwickeln und neue Ansätze für Prävention, Diagnostik und Therapie zu unterstützen.