Rolle von Tenascin-C in der dystrophen Kardiomyopathie

Die Duchenne Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere vererbbare Erkrankung, welche durch Mutationen im Gen, das für das intrazelluläre Protein Dystrophin kodiert, ausgelöst wird. Progressive Muskelschwäche und Muskelschwund, die wesentlichen Kennzeichen der Erkrankung, führen zu Verlust der Gehfähigkeit, Atemversagen, und vorzeitigem Tod. Neben dem Verlust der Skelettmuskulatur ist die DMD auch mit schweren Herzkomplikationen, wie zum Beispiel Störungen in der Herzrhythmik assoziiert, welche signifikant zu Krankhaftigkeit und Sterblichkeit beitragen. Weil die krankheitsauslösenden Mechanismen im dystrophen Herzen kaum bekannt sind, sind die derzeitigen Therapieansätze nicht zielgerichtet, und bringen nur wenig Nutzen. So kann etwa die Entwicklung der Herzerkrankung bei DMD Patienten weder verhindert werden, noch kann ihr Fortschreiten effektiv verlangsamt werden; das derzeitige Management von Herzrhythmusstörungen ist auch nicht zufriedenstellend. Die zukünftige Herausforderung wird also sein, neue und bess ere Zielstrukturen für therapeutische Ansätze zu identifizieren und genau zu testen. Das erfolgreiche Auffinden solcher Zielstrukturen erfordert ein besseres Verständnis der krankheitsauslösenden Prozesse im humanen dystrophen Herzen. Im vorliegenden Projekt werden wir die bis jetzt völlig unbekannte Rolle des extrazellulären Matrix- Proteins Tenascin-C im dystrophen Herzen untersuchen. Dieses Protein ist bei zahlreichen krankhaften Zuständen im Herzen hoch-reguliert, und bekannt als wichtiger Regulator von F ibrose und entzündlichen Prozessen. Tenascin-C wird auch als Indikator für die Schwere einer Herzerkrankung, und zur Voraussage der Sterblichkeit verwendet. Signifikant erhöhte T enascin-C Levels wurden im Serum von DMD Patienten, und in Serum und Herzgewebe von Tiermodellen für die humane Erkrankung nachgewiesen. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass Tenascin-C Fibrose im dystrophen Herzen fördert, und die Funktion von Ionenkanälen, sowie den intrazellulären Calcium Haushalt in dystrophen Herzmuskelzellen beeinträchtigt. Diese Daten deuten darauf hin, dass dieses Protein ein wichtiger Akteur bei krankheitsauslösenden Prozessen im dystrophen Herzen ist. Die Erforschung der Rolle von Tenascin-C im Rahmen des vorliegenden Projekts könnte daher zur Aufdeckung einer neuen Zielstruktur für evidenzbasierte und effektive Therapie der Herzerkrankung bei DMD Patienten führen.