Einfluss von ABC Transportern auf Leukämie

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive hämatologische Erkrankung, die durch abnormale Proliferation unreifer Zellen des blutbildenden Systems verursacht wird. Neben der Standard-Chemotherapie wurden in den letzten Jahren mehrere zielgerichtete Therapien zur Behandlung von AML zugelassen. Trotz des Gesamterfolgs dieser neuartigen Therapien spricht eine beträchtliche Anzahl von Patienten nicht auf die Behandlung an und/oder entwickelt eine Resistenz gegen diese Medikamente. Daher ist ein besseres molekulares Verständnis von Unterschieden zwischen Therapie-naiven und arzneimittelbehandelten AML-Zellen erforderlich, um das Design neuer therapeutischer Strategien zu optimieren. Die Familie der ATP-Binding Cassette (ABC)-Transporter umfasst 48 Transmembranproteine, welche den Transport von Biomolekülen und Wirkstoffen durch die Zellmembran vermitteln. Diese Proteine wurden bereits in der Vergangenheit mit der Chemotherapieresistenz von Krebs in Verbindung gebracht. Jedoch ist ihre Funktion in der Physiologie von AML-Zellen sowie im Kontext von neuen, zielgerichteten AML-Therapien unbekannt. Wir gehen davon aus, dass ABC-Transporter über ihre Funktion bei der Chemotherapieresistenz hinaus als wichtige Modulatoren der Zellphysiologie und Arzneimittelsensitivität von Leukämien fungieren. Mit einer Kombination aus CRISPR/Cas9-vermittelter funktioneller Genomik, pharmakologischen und zellbiologischen Ansätzen in humanen AML-Zelllinien, primären AML-Zellen und Mausmodellen werden wir systematisch die Rolle von ABC-Transportern in Therapie-naiver AML evaluieren. Darüber hinaus werden wir analysieren, wie ABC-Transporter die Empfindlichkeit von AML-Zellen und Leukämie-Stammzellen (LSC) gegenüber neu zugelassenen, zielgerichteten Behandlungen modulieren. Schließlich werden wir den Beitrag von ABC-Transportern zur Entwicklung von Resistenzen gegen gezielte Leukämie-Medikamente untersuchen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden von einem unmittelbaren translationalen Nutzen sein können. Zunächst werden wir die Rolle von ABC-Transportern in der normalen AML-Physiologie aufklären. Zweitens wird unsere Arbeit zeigen, ob ABC-Transporter das Potenzial haben, als neuartige Biomarker zu fungieren, welche die Wirksamkeit neuartiger AML-Medikamente vorhersagen können. Daher wird diese Arbeit neue Ansätze, Mechanismen und Faktoren liefern, die zu einem verbesserten Management von AML-Patienten beitragen können.