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Einfluss von ABC Transportern auf Leukämie

Systematic Evaluation of ABC Transporters in Leukemia

Florian Grebien (ORCID: 0000-0003-4289-2281)
  • Grant-DOI 10.55776/P35628
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status laufend
  • Projektbeginn 01.04.2022
  • Projektende 31.03.2026
  • Bewilligungssumme 399.483 €
  • Projekt-Website

Wissenschaftsdisziplinen

Biologie (40%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (60%)

Keywords

    ABC Transporters, Targeted Therapy, Functional Genomics, Leukemia Research

Abstract

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive hämatologische Erkrankung, die durch abnormale Proliferation unreifer Zellen des blutbildenden Systems verursacht wird. Neben der Standard-Chemotherapie wurden in den letzten Jahren mehrere zielgerichtete Therapien zur Behandlung von AML zugelassen. Trotz des Gesamterfolgs dieser neuartigen Therapien spricht eine beträchtliche Anzahl von Patienten nicht auf die Behandlung an und/oder entwickelt eine Resistenz gegen diese Medikamente. Daher ist ein besseres molekulares Verständnis von Unterschieden zwischen Therapie-naiven und arzneimittelbehandelten AML-Zellen erforderlich, um das Design neuer therapeutischer Strategien zu optimieren. Die Familie der ATP-Binding Cassette (ABC)-Transporter umfasst 48 Transmembranproteine, welche den Transport von Biomolekülen und Wirkstoffen durch die Zellmembran vermitteln. Diese Proteine wurden bereits in der Vergangenheit mit der Chemotherapieresistenz von Krebs in Verbindung gebracht. Jedoch ist ihre Funktion in der Physiologie von AML-Zellen sowie im Kontext von neuen, zielgerichteten AML-Therapien unbekannt. Wir gehen davon aus, dass ABC-Transporter über ihre Funktion bei der Chemotherapieresistenz hinaus als wichtige Modulatoren der Zellphysiologie und Arzneimittelsensitivität von Leukämien fungieren. Mit einer Kombination aus CRISPR/Cas9-vermittelter funktioneller Genomik, pharmakologischen und zellbiologischen Ansätzen in humanen AML-Zelllinien, primären AML-Zellen und Mausmodellen werden wir systematisch die Rolle von ABC-Transportern in Therapie-naiver AML evaluieren. Darüber hinaus werden wir analysieren, wie ABC-Transporter die Empfindlichkeit von AML-Zellen und Leukämie-Stammzellen (LSC) gegenüber neu zugelassenen, zielgerichteten Behandlungen modulieren. Schließlich werden wir den Beitrag von ABC-Transportern zur Entwicklung von Resistenzen gegen gezielte Leukämie-Medikamente untersuchen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden von einem unmittelbaren translationalen Nutzen sein können. Zunächst werden wir die Rolle von ABC-Transportern in der normalen AML-Physiologie aufklären. Zweitens wird unsere Arbeit zeigen, ob ABC-Transporter das Potenzial haben, als neuartige Biomarker zu fungieren, welche die Wirksamkeit neuartiger AML-Medikamente vorhersagen können. Daher wird diese Arbeit neue Ansätze, Mechanismen und Faktoren liefern, die zu einem verbesserten Management von AML-Patienten beitragen können.

Forschungsstätte(n)
  • Veterinärmedizinische Universität Wien - 100%
Nationale Projektbeteiligte
  • Gergely Szakacs, Medizinische Universität Wien , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Peter Valent, Medizinische Universität Wien , nationale:r Kooperationspartner:in
Internationale Projektbeteiligte
  • Michael Andreeff, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center - Vereinigte Staaten von Amerika

Research Output

  • 132 Zitationen
  • 10 Publikationen
Publikationen
  • 2024
    Titel RNA sequestration in P-bodies sustains myeloid leukaemia
    DOI 10.1038/s41556-024-01489-6
    Typ Journal Article
    Autor Kodali S
    Journal Nature Cell Biology
    Seiten 1745-1758
    Link Publikation
  • 2025
    Titel Transcriptional and epigenetic rewiring by the NUP98::KDM5A fusion oncoprotein directly activates CDK12
    DOI 10.1038/s41467-025-59930-9
    Typ Journal Article
    Autor Troester S
    Journal Nature Communications
    Seiten 4656
    Link Publikation
  • 2024
    Titel NUP98 oncofusions in myeloid malignancies: An update on molecular mechanisms and therapeutic opportunities
    DOI 10.1002/hem3.70013
    Typ Journal Article
    Autor Rasouli M
    Journal HemaSphere
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Off-Target Inhibition of Human Dihydroorotate Dehydrogenase (hDHODH) Highlights Challenges in the Development of Fat Mass and Obesity-Associated Protein (FTO) Inhibitors
    DOI 10.1021/acsptsci.4c00533
    Typ Journal Article
    Autor Tarullo M
    Journal ACS Pharmacology & Translational Science
    Seiten 4096-4111
    Link Publikation
  • 2023
    Titel TET2 lesions enhance the aggressiveness of CEBPA-mutant acute myeloid leukemia by rebalancing GATA2 expression
    DOI 10.1038/s41467-023-41927-x
    Typ Journal Article
    Autor Heyes E
    Journal Nature Communications
    Seiten 6185
    Link Publikation
  • 2023
    Titel ABCC1 and glutathione metabolism limit the efficacy of BCL-2 inhibitors in acute myeloid leukemia
    DOI 10.1038/s41467-023-41229-2
    Typ Journal Article
    Autor Ebner J
    Journal Nature Communications
    Seiten 5709
    Link Publikation
  • 2023
    Titel The MLL–Menin Interaction is a Therapeutic Vulnerability in NUP98-rearranged AML
    DOI 10.1097/hs9.0000000000000935
    Typ Journal Article
    Autor Rasouli M
    Journal HemaSphere
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Biomolecular Condensates in Myeloid Leukemia: What Do They Tell Us?
    DOI 10.1097/hs9.0000000000000923
    Typ Journal Article
    Autor Jevtic Z
    Journal HemaSphere
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Histone Variants and Their Chaperones in Hematological Malignancies
    DOI 10.1097/hs9.0000000000000927
    Typ Journal Article
    Autor Kirkiz E
    Journal HemaSphere
    Link Publikation
  • 2023
    Titel TET2 lesions enhance the aggressiveness of CEBPA-mutant AML by rebalancing GATA2 expression
    DOI 10.1101/2023.03.28.534511
    Typ Preprint
    Autor Heyes E
    Seiten 2023.03.28.534511
    Link Publikation

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