Unterschiede zwischen IL-1a und IL-1ß in der Immunabwehr

Unser Immunsystem schützt uns wirksam vor Krankheitserregern, denen wir täglich ausgesetzt sind. Der Schutz vor Infektionen wird sowohl durch Resistenz gegen den Erreger als auch durchToleranz gegenüber der Infektionserkrankung vermittelt. Resistenzmechanismensorgen für die Eliminierung des Erregers,während ToleranzmechanismeninfektionsbedingteGewebeschäden begrenzenundzur Geweberegeneration beitragen. Bei einer Infektion setzt das Immunsystem Signalproteine, so genannte Zytokine, ein,umdie Immunreaktion sowiedie Resistenz-und Toleranzmechanismen zu aktivieren. Die Zytokine IL-1a und IL-1ß sind an der Mehrzahl der physiologischen und pathologischen Entzündungsreaktionen beteiligt. Trotz intensiver Forschung in den vergangen, sind die individuellen Funktionen dieser wichtigen Zytokine weitgehend unbekannt. IL-1a und IL-1ß benutzen den gleichen Rezeptor an den Zielzellen und lösen gleiche zellulären Reaktionen aus. Dies wirft die grundlegende Frage auf, warum beide Zytokine in allen Säugetieren vorkommen: Erfüllt jedes dieser Zytokine einzigartige und unverzichtbare Funktionen oder sind diese Zytokine redundant? Die Beantwortung dieser Fragen hat sich als schwierig erwiesen, da es keine experimentellen Modelle gab, die für die Untersuchung der individuellen Funktionen von IL-1a und IL-1ß geeignet sind. Wir konnten diese Herausforderungen überwinden und fanden heraus, dass IL -1a und IL-1ß nicht redundant sind sondern unterschiedliche Funktionen im Zusammenhang mit bakteriellen Infektionen haben. IL-1a steuert die Infektionstoleranz, während die IL-1ß-Funktion für die Resistenz wesentlich ist. In dem vorgeschlagenen Projekt sollen die genauen Mechanismen untersucht werden, die den unterschiedlichen Funktionen von IL-1a und IL-1ß bei der Wirtsabwehr zugrunde liegen. Für die Studien werden Infektionsmodelle mit den wichtigen Erregern Streptococcus pyogenes und Streptococcus pneumoniae verwendet, die invasive Infektionen des Weichgewebes bzw. Lungenentzündungen verursachen. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht die Regulation des Stoffwechsels, der während einer Infektion massiven Anpassungen unterliegt. Störungen in diesen Stoffwechselanpassungen vermindern die Fähigkeit, eine erfolgreiche Abwehr gegen den Erreger einzuleiten. Die Ergebnisse des vorgeschlagenen Projekts werden voraussichtlich weitreichende Auswirkungen auf die Therapie von Infektionskrankheiten haben.

Entzündungen sind eine natürliche Reaktion, mit der Zellen und Organismen ihre Abwehr gegen Infektionen und Umwelteinflüsse aktivieren. Für eine erfolgreiche Heilung muss eine Entzündung jedoch abklingen. Unkontrollierte Entzündungen können zu Erkrankungen führen, die von Organschäden über Autoimmunerkrankungen bis hin zu Krebs reichen. Das vom FWF geförderte Projekt hat einen Mechanismus entdeckt, der für eine effiziente Immunantwort und die Verhinderung schädlicher Hyperinflammation unverzichtbar ist. Der Mechanismus umfasst einen Schritt, der über das Schicksal entscheidet und den Abbau von mRNAs (Boten-RNAs) koordiniert, die entzündungsfördernde Zytokine kodieren. Der Hauptakteur dieses neuartigen Mechanismus ist das entzündungshemmende mRNA-destabilisierende Protein Tristetraprolin (TTP). TTP bindet an mRNAs, die entzündungsfördernde mRNAs wie Zytokin-mRNAs kodieren, und fördert deren Abbau. Auf diese Weise wird die Entzündung beendet und der Heilungsprozess kann beginnen. Daten aus Modellsystemen liefern Hinweise darauf, dass TTP für eine ausgewogene Immunantwort gegen Krankheitserreger und für die Aufrechterhaltung einer gesunden Immunumgebung unerlässlich ist. Das Fehlen dieses Proteins führt zu einer schweren Entzündung mehrerer Organe. Wie jedoch die beispiellos effiziente Kontrolle der Immunantworten durch TTP zustande kommt, war bislang unklar. Die Ergebnisse des Projekts zeigten, dass TTP den Abbau von Ziel-mRNAs, wie z. B. Zytokin-mRNAs, im Zellkern reguliert und nicht im Zytoplasma, wo der eigentliche Abbau stattfindet. Auf diese Weise werden die Ziel-mRNAs bereits früh im RNA-Lebenszyklus für den Abbau markiert, sodass während der Translation keine Proteine aus diesen mRNAs hergestellt werden können. Ein zentraler Teil des Mechanismus besteht darin, dass das TTP im Zellkern an die prä-mRNA bindet und nicht an die reife mRNA im Zytoplasma. Die Projektdaten deuten ferner darauf hin, dass dieser nukleäre Lizenzierungsmechanismus auch für biologische Prozesse außerhalb der Entzündung relevant ist.