Kartierung des Interaktom der Kinase MuSK

Die neuromuskuläre Synapse ist die spezialisierte Verbindungsstelle zwischen einem Motorneuron und einer Muskelfaser. Diese essentiellen Synapsen regulieren jede Art der Bewegung inklusive Atmung innerhalb eines Organismus, und damit wird ein Großteil unseres Verhaltens, unseres Wohlbefindens und unserer Produktivität durch diese grundlegende Struktur bestimmt. Sobald Motorneurone mit Muskelfasern interagieren, findet ein Austausch von Signalen zwischen Muskel und Nerv statt und die Bildung einer neuromuskulären Synapse wird initiiert. Eines der zentralen Ereignisse ist die lokale Anreicherung von Neurotransmitterrezeptoren auf der postsynaptischen Zelloberfläche des Muskels. Vom Nerv ausgeschüttete Neurotransmittermoleküle werden von den Rezeptoren erkannt und gebunden. Dadurch wird eine Signalweiterleitung an den Muskel ermöglicht und eine Kontraktion des Skelettmuskels induziert. An der Muskelmembran kontrolliert eine Kinase, genannt MuSK, die Signalwege, die für die Entstehung der neuromuskulären Synapse wichtig sind. Die Kinaseaktivität von MuSK spielt dabei eine kritische Rolle und Mutationen in MuSK, die die Aktivität verändern, führen zu einer Form von neuromuskulärer Erkrankung, genannt kongenitales Myasthenie-Syndrom. Trotz der jüngsten wissenschaftlichen Fortschritte ist die durch die MuSK-Aktivierung ausgelöste Signalübertragung noch weitgehend ungeklärt. Folglich bleibt das Verständnis aller Ereignisse der Signalkaskade(n) und ihrer räumlich-zeitlichen Organisation eine große Wissenslücke. Daher werden wir einen Proteomik-Ansatz in Kombination mit Proximity Labelling in Muskelzellen durchführen, um die Proteine innerhalb dieses Netzwerks und ihre zeitlichen Wechselwirkungen zu entschlüsseln. Darüber hinaus werden wir vitro- und in vivo-Analysen verwenden, einschließlich loss- of-function und gain-of-function in Muskelzellen sowie in Muskelfasern, um die Rolle der identifizierten Proteine während der MuSK-Signalübertragung und der Bildung der neuromuskulären Synapse zu ermitteln. Unsere Studie befasst sich mit bisher wenig verstandenen Aspekten der MuSK-Funktion und wird daher wertvolle neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen liefern, die die Bildung einer funktionellen neuromuskulären Synapse steuern. Zusätzlich hoffen wir, damit zu einem besseren Verständnis von kongenitalen Myasthenie-Syndrom bei zu tragen.