Design selektiver Proteininhibitoren für humane Peroxidasen

Häm-Peroxidasen sind wichtige Enzyme im menschlichen Körper, die jeweils spezifische Aufgaben erfüllen. Peroxidasin stabilisiert die extrazelluläre Matrix, während die Thyreoperoxidase für die Produktion von Schilddrüsenhormonen unerlässlich ist. Andere Häm-Peroxidasen, wie Myeloperoxidase (MPO), Eosinophilen-Peroxidase(EPO)und Laktoperoxidase, spielen eine zentrale Rolle im angeborenen Immunsystem. Sie helfen, Krankheitserreger im Blut und in Schleimhäuten zu neutralisieren, indem sie hochreaktive Substanzen produzieren. Diese Substanzen können jedoch auch körpereigenes Gewebe schädigen und Entzündungen auslösen. Chronische Entzündungen, wie sie bei Atherosklerose auftreten, können schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben. Um dem entgegenzuwirken, entwickelt die Pharmaindustrie Medikamente, die diese Enzyme blockieren und Entzündungen verhindern sollen. Die Entwicklung solcher Medikamente ist jedoch herausfordernd, da Häm- Peroxidasen strukturelle Ähnlichkeiten aufweisen. Unspezifische Wirkungen auf verwandte Enzyme könnten schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Daher sind hochspezifische Hemmstoffe erforderlich, die ein detailliertes Verständnis der strukturellen Unterschiede zwischen diesen Enzymen voraussetzen. Interessanterweise hat der menschliche Krankheitserreger Staphylococcus aureus eine natürliche Lösung für dieses Problem entwickelt. Er produziert ein kleines Protein namens SPIN, das spezifisch an MPO bindet und dessen Aktivität hemmt. SPIN nutzt einen zweigeteilten Mechanismus: Eine globuläre Domäne bindet an die Oberfläche von MPO, während ein kurzes Peptid in dessen aktives Zentrum eindringt und die enzymatische Aktivität blockiert. Diese präzise Interaktion ermöglicht es S. aureus, MPO zu neutralisieren, ohne andere Enzyme zu beeinflussen, und bietet ein Modell für die Entwicklung selektiver Hemmstoffe. Dieses Projekt untersucht die strukturellen, kinetischen und thermodynamischen Eigenschaften von SPIN und dessen Interaktion mit MPO. Mithilfe von Molekülmodellierung und Röntgenkristallographie sollen diese Interaktionen auf atomarer Ebene analysiert und MPO mit EPO verglichen werden, um nutzbare strukturelle Unterschiede zu identifizieren. Diese Erkenntnisse sollen die Entwicklung neuer, hochspezifischer Medikamente ermöglichen, die schädliche Peroxidase-Aktivitäten blockieren, ohne deren nützliche Funktionen zu beeinträchtigen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden den Weg für zukünftige Labor- und klinische Studien ebnen.