Phosphatmodifikationen in LPS und lipid A mit Glykochemie

Das Immunsystem verfügt über die Fähigkeit, zwischen selbst und fremd zu unterscheiden, was für den Schutz vor Infektionen von grundlegender Bedeutung ist. Auf molekularer Ebene geschieht dies durch spezifische Rezeptoren auf eukaryotischen Zellen, die charakteristische Fremdmoleküle von Mikroorganismen erkennen. Ein solches Molekül ist das Lipopolysaccharid (LPS), das in der Zellwand von Bakterien vorkommt und eine Schlüsselrolle bei der Wirt-Pathogen Interaktion spielt. Die spezifischen Proteinrezeptoren des angeborenen Immunsystems, die LPS erkennen, sind dafür da, entzündliche Abwehrreaktion gegen Infektionen auszulösen und die Immunhomöostase zu unterstützen. Bakterielle Pathogene verfügen über eine Vielzahl von Mechanismen, um ihre Zellwand als Reaktion auf die Übertragung zwischen Umwelt, Vektor und menschlichem Wirt anzupassen, indem sie die Zusammensetzung des LPS verändern und somit die Immunantwort der eukaryotischen Zelle beeinflussen. Die Modifikation der Phosphatgruppen der immunstimulierenden Komponente des LPS, einem Glykolipid Lipid A, schützt die Bakterien vor der Erkennung durch kationische antimikrobielle Peptide des Wirts. Die Auswirkungen dieser Modifikationen auf die LPS-Erkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems sind jedoch weitgehend unbekannt. Von besonderer Bedeutung sind die Effekte von Phosphatgruppenmodifikationen auf intrazelluläre LPS-spezifische Rezeptoren, die an der antitumoralen Immunität beteiligt sind. Aufgrund der großen Heterogenität bakterieller Glykane sowie der Instabilität modifizierter Phosphatgruppen können strukturell definierte intakte LPS-Fragmente nicht direkt aus bakteriellen Quellen isoliert werden. Die chemische Synthese steht jedoch als zuverlässige Methode zur Verfügung, um komplexe immunmodulatorische LPS-Moleküle aus kleinen Bausteinen zusammenzusetzen. Die Kohlenhydratchemie, oder Glykochemie, bietet vielseitige Werkzeuge zur Synthese komplexer Glykane an, wodurch strukturell definierte und homogene Moleküle von hoher Reinheit für biologische Untersuchungen erhalten werden können. Im Rahmen des Projekts werden neue synthetische Ansätze zum Aufbau komplexer phosphorylierter Glykane entwickelt und eine Reihe von bakteriellen LPS und Lipid A Molekülen mit modifizierten Phosphatgruppen hergestellt. In Zusammenarbeit mit internationalen Forschungsgruppen auf dem Gebiet der Immunologie und der Strukturbiologie werden die immunbiologische Aktivität und Interaktion unserer synthetischen phosphorylierten Glykolipide und LPS-Moleküle mit entsprechenden Proteinen untersucht. Durch die Entwicklung einer Sammlung synthetischer Varianten bakterieller Lipid A und LPS-Molekülen mit einzigartig modifizierten Phosphatgruppen zielen unsere Forschungsarbeiten darauf ab, die strukturelle Basis ihrer Wechselwirkung mit Immunrezeptoren aufzuklären und die molekularen Grundlagen der antitumoralen und antibakteriellen LPS-induzierten Immunität zu erforschen.