C1 Metabolismus im Zellkern

Der Folatstoffwechsel ist essenziell für die für die Synthese verschiedener Biomoleküle wie Purine, Thymidylat und Methionin. Beim Menschen können Folate-Mangel oder Mutationen in Enzymen des Folatstoffwechsels zu Entwicklungsstörungen führen. Antifolate werden hingegen therapeutisch zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. Auf der molekularen Ebene führt eine Beeinträchtigung des Folatstoffwechsels zu DNA-Schäden, doch die daraus resultierenden metabolischen und genetischen Abhängigkeiten sind bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Basierend auf unseren Vordaten beabsichtigen wir, das Zusammenspiel zwischen dem zentralen Folatenzym MTHFD1, dem Adenosin-Stoffwechsel und der ADP-Ribosylierung zu untersuchen. Wir testen die Hypothese, dass die Zugabe von Adenosin das Wachstum von MTHFD1-defizienten Zellen fördert, indem spezifische, von ADP-Ribosylierung-abhängige Stoffwechselprozesse den zentralen Energiesensor AMPK inaktivieren. Ziel dieses Projekts ist es, die molekularen Mechanismen aufzuklären, mittels derer die bislang wenig erforschte Poly(ADP-Ribose)-Polymerase PARP8 den Adenosin-Stoffwechsel in Folat-defizienten Zellen beeinflusst. In einem genomweiten genetischen Screen identifizierten wir PARP8 als einen Kandidaten, der die Adenosinabhängigkeit in Folat-defizienten Zellen reguliert. In diesem Projekt werden wir zunächst die grundlegenden Funktionen von PARP8 charakterisieren, einschließlich seiner enzymatischen Aktivität, subzellulären Lokalisation und Interaktionspartner. Anschließend werden wir diese Informationen mit transkriptomischen und metabolomischen Daten integrieren, um zu verstehen, wie PARP8 biochemische Signalwege und die zelluläre Energiehomöostase beeinflusst. Schließlich werden wir die physiologische Rolle von PARP8 in der Leber untersuchen, wo Folatstoffwechsel, PARP-Aktivität und AMPK-Signalgebung eine wichtige Rolle bei Krankheitsprozessen spielen. Obwohl der Folatstoffwechsel und PARP-Enzyme aufgrund ihrer klinischen Relevanz gut characterisiert sind, konzentrierte sich die bisherige Forschung überwiegend auf etablierte Faktoren wie DHFR und PARP1. Im Gegensatz dazu sind MTHFD1 und PARP8 bislang nur unzureichend untersucht. Unsere Studie hat daher das Potenzial, neue molekulare Mechanismen aufzudecken, die zum besseren Verständnis menschlicher Krankheitsbiologie beitragen und neue therapeutische Angriffspunkte eröffnen könnten.