Entschlüsselung der pathogenen Rolle der Eisen-Dysregulation

Die Multisystematrophie (MSA) ist eine seltene, verheerende Gehirnerkrankung, die zu schweren Bewegungsstörungen und schließlich zum Tod führt. Sie weist einige Ähnlichkeiten mit der Parkinson-Krankheit (PD) auf, schreitet jedoch deutlich schneller voran und betrifft andere Gehirnzellen. Bei MSA lagern sich abnorme Aggregate des Proteins Alpha-Synuclein in Stützzellen des Gehirns, den sogenannten Oligodendrozyten, ab. Es ist jedoch noch nicht vollständig verstanden, wie und warum sich Alpha-Synuclein in Oligodendrozyten ansammelt oder warum MSA schneller fortschreitet als PD. Ein möglicher Auslöser ist Eisen. Die Gehirne von Menschen mit MSA enthalten ungewöhnlich hohe Mengen an Eisen sogar mehr als die von Parkinson-Patienten. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass Eisen die Aggregation von Alpha-Synuclein auslösen kann und dass diese Aggregate wiederum zu einer weiteren Eisenanreicherung führen, wodurch ein Teufelskreis entsteht, der die Krankheit möglicherweise verschlimmert. Interessanterweise enthalten Oligodendrozyten von Natur aus die höchsten Eisenwerte aller Gehirnzellen, was sie besonders anfällig macht. Unsere frühen Untersuchungen an Mäusen mit MSA-ähnlichen Symptomen zeigen, dass sich Eisen bereits vor dem Verlust von Nervenzellen in den betroffenen Gehirnregionen ansammelt und im Verlauf der Erkrankung weiter zunimmt. Es bleibt jedoch unklar, ob diese Eisenfehlregulation direkt zum Verlust von Gehirnzellen beiträgt oder lediglich eine sekundäre Folge anderer pathologischer Prozesse ist. In diesem Projekt wollen wir herausfinden, wie Eisenungleichgewichte zur MSA beitragen. Um dies besser zu verstehen, verwenden wir ein spezielles Mausmodell der MSA, das viele zentrale Merkmale der Krankheit nachahmt, darunter Bewegungsstörungen, Alpha-Synuclein-Aggregation, neuronalen Verlust und Neuroinflammation. Durch die Untersuchung dieser Mäuse in verschiedenen Krankheitsstadien verfolgen wir, wie sich die Eisenwerte in unterschiedlichen Gehirnregionen und Zelltypen im Laufe der Zeit verändern und wie sie mit Neurodegeneration und der Verschlechterung der Symptome zusammenhängen. Wir kombinieren Verhaltenstests, die die Bewegungsfähigkeiten bewerten, mit fortschrittlichen Techniken zur Analyse der Eisenverteilung, der Alpha-Synuclein- Pathologie und des Ausmaßes der Schädigung von Gehirnzellen. Darüber hinaus untersuchen wir, ob eisenbedingte Veränderungen im Blut und anderen Körperflüssigkeiten als frühe Biomarker für den Krankheitsverlauf dienen könnten. Unsere Forschung wird dazu beitragen, zu verstehen, wie Eisenstörungen MSA im Vergleich zu PD unterschiedlich beeinflussen. Sie könnte auch neue Behandlungsstrategien eröffnen und helfen, biologische Marker zu identifizieren, die in zukünftigen klinischen Studien genutzt werden könnten. Leitende Forschende dieses Projekts: Antonio Heras Garvin, Nadia Stefanova.