NRDE2 und CCDC174: Kopplung von mRNA-Spleißen und RNA-Abbau

In menschlichen Zellen ist die präzise Interpretation genetischer Information von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung von Gesundheit und die Unterstützung der Entwicklung. Ein zentraler Schritt in diesem Prozess ist das sogenannte Spleißen von Boten-RNA (mRNA), bei dem die ursprünglich abgeschriebenen RNA-Kopien von Genen prozessiert werden, um überflüssige Abschnitte zu entfernen. Dieser Bearbeitungsschritt ist hochkomplex, und Fehler dabei können zur Entstehung fehlerhafter oder gar schädlicher Proteine führen. Um solche Fehler zu verhindern, verfügen Zellen überausgeklügelte Qualitätskontrollmechanismen, die fehlerhaft gespleißte mRNA erkennen und sicherstellen, dass diese entweder korrigiert oder abgebaut wird. Allerdings ist bislang nur unzureichend verstanden, wie Zellen solche Spleißfehler erkennen und gezielt mit dem Abbau von RNA verknüpfen. Unsere Forschung untersucht zwei wichtige Proteine, NRDE2 und CCDC174, die eine Brücke zwischen der Qualitätskontrolle des mRNA-Spleißens und dem Abbau fehlerhafter RNA durch das Exosom schlagen der zentralen Abbaumaschine für RNA in der Zelle. Neue Studien legen nahe, dass diese Proteine helfen, fehlerhafte RNA-Moleküle zu identifizieren, die durch schwache Spleißsignale entstehen, und deren Export aus dem Zellkern verhindern, sodass sie im Zellkern abgebaut werden, bevor sie Schaden anrichten können. Interessanterweise wurden Mutationen im CCDC174-Gen mit schweren Entwicklungsstörungen bei Kindern in Verbindung gebracht, was die biologische Relevanz dieser Prozesse unterstreicht. In diesem Projekt wollen wir entschlüsseln, wie NRDE2 und CCDC174 zusammenarbeiten, um die Genauigkeit des RNA-Spleißens zu kontrollieren und den sicheren Abbau fehlerhafter RNA durch das Exosom zu gewährleisten. Mithilfe moderner biochemischer und strukturbiologischer Methoden werden wir untersuchen, wie diese Proteine Komplexe bilden und wie sie mit dem Exosom sowie weiteren zentralen RNA-Verarbeitungsfaktoren interagieren. Ziel ist es, zu verstehen, wie diese Systeme auf molekularer Ebene funktionieren und wie sie die Zellen vor den Risiken fehlerhaft gespleißter RNA schützen. Durch die Aufklärung dieser grundlegenden Prozesse wird unsere Arbeit entscheidende neue Einblicke darin liefern, wie die Genexpression in menschlichen Zellen durch die koordinierte Verbindung von Spleißqualitätskontrolle und RNA- Abbau überwacht wird, und damit unser Verständnis darüber erweitern, wie Zellen die Integrität ihrer Genexpressionsprogramme aufrechterhalten.