Haplotypenanalyse im LPA KIV-2 CNV und Imputation

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein Blutfett, ähnlich wie LDL- oder HDL-Cholesterin, das einen der wichtigsten genetisch bestimmten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen in der allgemeinen Bevölkerung darstellt. Die Lp(a) Blutspiegel werden vor allem durch ein kompliziertes Zusammenspiel von verschiedenen genetischen Elementen im LPA Gen bestimmt. Ein Großteil der LPA Gensequenz liegt in einem ausgesprochen komplizierten Genomabschnitt, der aus großen, sich ständig wiederholenden und nahezu identen Elementen besteht (eine sogenannte VNTR-Region). Jede der beiden Genkopien im menschlichen Genom enthält dabei bis zu 40 Wiederholungen des sogenannten KIV-2 Genelements. Herkömmliche Sequenzierungsverfahren konnten diese Region bisher nur begrenzt entschlüsseln. Die Anzahl von KIV-2 Wiederholungen bestimmt den persönlichen Lp(a) Basislevel im Blut, aber eine Vielzahl von Mutationen im LPA Gen und in der KIV-2 Genregion selbst verändern den Effekt der KIV-2 Anzahl und somit die genetisch bestimmten Lp(a) Spiegel noch beträchtlich. Die Details dieses Zusammenspiel sind komplex und facettenreich. Obwohl die Lp(a) Spiegel in allen Personen durch das LPA Gen reguliert werden, unterscheiden sich die durchschnittlichen Lp(a) Spiegel zwischen Ethnizitäten weltweit um einen Faktor 10 und die individuellen Lp(a) Spiegel zwischen Personen sogar um einen Faktor 1000. Dementsprechend unterscheidet sich das durch Lp(a) bestimmte kardiovaskuläre Risiko zwischen Individuen und zwischen Populationen sehr stark. Die komplexe Genstruktur und das komplizierte Zusammenspiel mehrerer genetischer Faktoren erschweren dabei die genetische Untersuchung des Lp(a) Blutfettes und die Identifikation der kausalen Mutationen. Im Rahmen dieses FWF-geförderten Projektes soll die genetische Variabilität in dieser komplexen Genomregion in einer diversen Population aus ca. 1900 Individuen aus vier Kontinenten mittels Einzelmolekül-Sequenzierung untersucht werden. Das dabei angewendete Sequenzierungsverfahren erlaubt eine bioinformatische Fehlerkorrektur jedes sequenzierten DNA Moleküls, was die ansonsten verhältnismäßig hohe Fehlerrate der Einzelmolekül-Sequenzierung um einen Faktor 100 senkt. Basierend auf diesen Referenzdaten sollen in Folge Ansätze zur einfachen Rekonstruktion dieser komplexen Genstruktur und der darin enthaltenen Mutationsmuster entwickelt werden, die auch auf andere Studienpopulationen sehr einfach angewendet werden können. Dies verspricht ein neues Werkzeug für die genetische Lp(a) Forschung, neue Einblicke in die genetische Regulation von Lp(a) und dessen enormen Variabilität zwischen Bevölkerungsgruppen und einen neuen Ansatz zur Untersuchung von komplexen, repetitiven Genomregionen im Allgemeinen.