PLK1 in OSCC: Biologie und innovative therapeutische Ansätze

Das orale Plattenepithelkarzinom (OSCC, für engl. oral squamous cell carcinoma) ist die häufigste Tumorart der Mundhöhle. Als wichtigste Risikofaktoren gelten der Konsum bzw. Abusus von Alkohol und/oder Tabakprodukten. OSCC geht mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und einer schlechten Prognose einher. Klassische Therapiemöglichkeiten beinhalten die chirurgische Entfernung sowie Strahlen- und Chemotherapie. Seit einigen Jahren sind als weitere Optionen die zielgerichtete Therapie Cetuximab sowie die Immuntherapie hinzugekommen, die jedoch deutlich weniger effektiv sind als bei anderen Tumorarten. Moderne Krebsforschung trachtet danach, die biologischen und molekularen Mechanismen der Krebsentstehung zu verstehen, um Therapien entwickeln zu können, die gezielt in diese Mechanismen eingreifen. Tatsächlich ist schon eine ganze Reihe solcher zielgerichteter Therapeutika routinemäßig im Einsatz. Da sie spezifischer auf Krebszellen wirken als Chemotherapeutika, haben sie in der Regel auch weniger (auf der Beschädigung normaler Körperzellen beruhender) Nebenwirkungen als diese. Es gibt verschiedene biologische Mechanismen, die der selektiven Wirksamkeit zielgerichteter Therapien auf Krebszellen zugrunde liegen können. Einer davon ist die erhöhte "Expression" (und damit erhöhte Aktivität) bestimmter den Krebs antreibender Gene (sog. Onkogene). In Vorarbeiten haben wir daher durch Nutzung öffentlich zugänglicher Genexpressionsdatensätze nach Genen gesucht, deren Expression in OSCC im Vergleich zu gesundem Normalgewebe aus der Mundhöhle reproduzierbar verändert ist. Durch stringente Filterkriterien konnten wir aus der erhaltenen Genliste das Gen Polo-like kinase 1 (PLK1) als interessanten möglichen Kandidaten für eine zielgerichtete Therapie von OSCC identifizieren. Dass PLK1 als Treiber der Krebsentstehung fungiert, ist für andere Tumorarten, und in gewissem Ausmaß auch für OSCC, bereits bekannt. Dies hat auch zur Entwicklung von PLK1 Inhibitoren geführt, die jedoch für die Behandlung von OSCC noch nicht zugelassen wurden. Im gegenständlichen Projekt sollen bisher noch wenig beleuchtete Aspekte der biologischen Funktion von PLK1 in OSCC untersucht werden. Als Beispiel sei sein Einfluß auf die chromosomale Instabilität genannt, eine Eigenschaft, die es Tumoren erlaubt, sich rasch an veränderte Bedingungen anzupassen, und die dadurch zur Entwicklung von Therapieresistenz beiträgt. Außerdem sollen alternative Ansätze zur therapeutischen Nutzbarkeit der PLK1 Überexpression in OSCC erforscht werden: es wird einerseits nach Substanzen gesucht werden, die Synergie mit PLK1-Inhibitoren zeigen; andererseits nach solchen, die in PLK1-überexprimierenden Zellen besondere Wirksamkeit entfalten. Insgesamt wird das Projekt, das in Kollaboration mit zwei tschechischen Arbeitsgruppen durchgeführt wird, zu einem besseren Verständnis der biologischen Rolle von PLK1 in OSCC beitragen, sowie neue Wege zur therapeutischen Nutzung dieses Onkogens aufzeigen.