Die Rolle der tRNA-Thiolierung bei menschlichen Erkrankungen

Ein evolutionär konservierter Mechanismus orchestriert entscheidende Modifikationen von Transfer-(t)RNA-Molekülen, um eine ordnungsgemäße Übersetzung von in DNA enthaltener genetischer Informationen, über ein Zwischenprodukt, mRNA genannt, in Proteine sicherzustellen. Eine solche Modifikation ist die Zugabe von Schwefel Thiolierung genannt zu bestimmten Regionen einer Untergruppe von tRNA-Molekülen. Diese Reaktion wird durch zwei Enzyme katalysiert, die zytosolischen Thiouridylasen, CTU1 und CTU2. Eine beeinträchtigte Thiolierung beeinträchtigt die Übersetzung genomischer Informationen in Proteine und ist für die meisten Organismen tödlich. Vor kurzem wurde defekte Thiolierung mit einem seltenen, aber schweren Syndrom beim Menschen in Verbindung gebracht, das DREAM-PL genannt wird und durch den Verlust oder die Mutation von CTU2 verursacht wird. Patienten mit DREAM-PL weisen dramatische Entwicklungsstörungen auf, darunter auch solche, die unheilbar sind. Die Ursache dieser Krankheit ist noch unbekannt, aber neuere Erkenntnisse unserer Gruppe deuten auf eine Rolle von CTU2 bei der Übertragung von Zelltod-Signalen und/oder der Fähigkeit von Zellen hin, antennenartige Strukturen, sogenannte Zilien, zu bilden, die für die frühe Entwicklung und im Erwachsenenalter wichtig sind. Hier wollen wir gemeinsam mit unseren polnischen Partnern in Krakau die Folgen des Funktionsverlusts von CTU2 auf zellulärer Ebene untersuchen, indem wir Gentechnik, Zellbiologie und innovative Proteinanalysen in Modellsystemen kombinieren. Wir werden unsere Partner dabei unterstützen, verschiedene Mutationen, die in Strukturstudien als kritisch definiert wurden, hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Enzymfunktion zu analysieren. Darüber hinaus werden wir von DREAM-PL-Patienten stammendes Material untersuchen, um die Ätiologie der Erkrankung zu entschlüsseln, und versuchen, ein präklinisches Modell zu entwickeln, um diese Krankheit im Detail zu studieren. Letztendlich wird dieses Projekt unser Verständnis des Zusammenspiels von tRNA-Thiolierung, zellulärer Homöostase und ihrem Beitrag zur menschlichen Pathologie untermauern. Es wird auch die Grundlage dafür liefern, den tRNA- Modifikationsmechanismus als potenzielle klinische Behandlungsstrategie ins Visier zu nehmen.