TAP-GRIN

Der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) ist eine Untereinheit des NMDA-Rezeptors für Glutamat, dem primären exzitatorischen Neurotransmitter im menschlichen Gehirn. Die NMDA-Untereinheiten werden durch GRIN-Gene kodiert. GRIN-assoziierte neurodevelopmentale Störungen (GRIN-NDD) umfassen ein Spektrum von Erkrankungen, die sich durch intellektuelle Beeinträchtigung, Verhaltensstörungen und Epilepsie auszeichnen. Diese Störungen entstehen durch eine Fehlfunktion des NMDAR aufgrund keimbahnpathogener Varianten. Schätzungen zufolge liegt die Anzahl der Neugeborenen mit GRIN1-, GRIN2A-, GRIN2B- oder GRIN2D-assoziierten Erkrankungen in den Vereinigten Staaten zwischen 122 und 224 pro Jahr. Pathogene Varianten in GRIN-Genen können zu einer Erhöhung oder Verringerung der NMDAR-Funktion (Gain of Function/GoF bzw. Loss of Function/LoF) führen. Diese Beobachtung führte zur Hypothese, dass GRIN-NDDs, die durch LoF- Varianten verursacht werden, möglicherweise erfolgreich mit NMDAR-Co-Agonisten wie L-Serin behandelt werden können. Das Hauptziel dieser Studie ist die Validierung von GRIN-LoF-Varianten als potenzielle Zielstrukturen für eine Behandlung mit L-Serin. Wir möchten nachweisen, dass L-Serin die Gehirnentwicklung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit GRIN-NDD verbessert. Dabei werden Veränderungen der kognitiven Funktion, des Verhaltens und der Anfälle untersucht. Zur Validierung der Behandlungseffekte nutzen wir klinische Biomarker (EEG und transkranielle Magnetstimulation (TMS) in Kombination mit EEG, d. h. TMS-EEG) sowie präklinische Biomarker (variantenspezifische zelluläre Modelle einschließlich 2D- und 3D-Gehirnorganoide). Zur Bewertung des klinischen Effekts von L-Serin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit GRIN-NDD setzen wir Einzelfallstudien (Single-Patient Trials, SPTs oder n-of-1-Trials) ein. Die Aggregation mehrerer SPTs ermöglicht eine populationsbasierte Schätzung des Nutzens. Jeder Patient durchläuft mindestens zwei Behandlungszyklen von jeweils sechs Monaten. Jeder Zyklus umfasst drei Monate Behandlung und drei Monate Placebo, wobei die Reihenfolge für jeden Zyklus zufällig festgelegt wird. Durch die Zusammenführung der individuellen Studien wird eine populationsbasierte Schätzung der Behandlungseffekte ermittelt. Zusätzlich werden präklinische und klinische Biomarker analysiert, um klinische Leitlinien für die Behandlung von GRIN- NDD-Patienten zu entwickeln.