Kovariablenadjustierung für multivariate Zielgrößen

Im Gesundheitswesen basiert die Zulassung neuer Behandlungen auf systematisch gesammelten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit medizinischer Interventionen (z.B. Arzneimittel). Für diese systematische Datensammlung bieten sogenannte klinische Studien einen methodisch fundierten und abgesicherten Rahmen, der auch von den Zulassungsbehörden akzeptiert wird. Typischerweise wird zur Quantifizierung der Wirksamkeit einer Intervention in einer klinischen Studie eine einzige Messgröße als Primär-Endpunkt definiert. Darunter versteht man jene Messgröße, die für die Beurteilung der Wirksamkeit von primärer Bedeutung ist (z.B. könnte bei einer ernährungsbezogenen Intervention der Primärendpunkt der Gewichtsverlust innerhalb eines bestimmten Zeitraums sein). Dieser Ansatz ist jedoch oft unzureichend, um die gesamte Bandbreite der (positiven) Wirkungen einer Intervention zu erfassen, um Nutzen-Risiko-Abschätzungen simultan vorzunehmen oder um objektive Messungen und von den Patienten berichtete Endpunkte (z.B. Lebensqualität, Schmerz) gleichzeitig zu analysieren. Für die Analyse mehrerer Endpunkte (oder "Zielgrößen") stehen verschiedene statistische Methoden zur Verfügung, die jedoch in mehrerlei Hinsicht von beschränktem Nutzen sind, beispielsweise hinsichtlich der Anzahl und Art der Zielgrößen, die kombiniert werden können. Kürzlich wurde die Methode der verallgemeinerten paarweisen Vergleiche (GPC) vorgeschlagen, die diese Herausforderungen löst und erfolgreich in klinischen Anwendungen eingesetzt wurde, was sogar zu Zulassungen von Arzneimitteln geführt hat. Der Nachteil von GPC besteht darin, dass sie keine Kovariablen-Adjustierung bietet: Das bedeutet, dass potenziell ungleiche Verteilungen von bestimmten Merkmalen (z. B. Alter, Geschlecht, Krankheitsmerkmale) zwischen Gruppen von Patienten in einer klinischen Studie, die mit unterschiedlichen Interventionen behandelt werden, nicht berücksichtigt werden können. Dieses Problem könnte durch sogenannte probabilistische Indexmodelle (PIM) gelöst werden, die jedoch mit multivariaten Zielgrößen und fehlenden Werten nicht umgehen können. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass beide Ansätze GPC und PIM ihre Vor- und Nachteile haben. Daher besteht das Ziel dieses Projekts darin, die Vorteile dieser beiden "Welten" zusammenzubringen, indem die PIM-Methodik so erweitert wird, dass sie in der Lage ist, multivariate Zielgrößen und fehlende Werte adäquat bei der Analyse zu behandeln. Auf der anwendungsorientierten Seite werden diese neuartigen methodischen Entwicklungen einen erheblichen Mehrwert für die Durchführung klinischer Studien bei Patienten mit Krankheiten bieten, bei denen viele verschiedene Aspekte zu beachten sind. Insbesondere trifft dies auf die sogenannten Seltenen Erkrankungen zu (d.h. Krankheiten, die weniger als 1 von 2.000 Personen in der Bevölkerung betreffen). Die Vorteile von PIMs sollten auch empirisch untersucht werden, indem sie mit alternativen Methoden zur Kovariablen-Adjustierung (z.B. joint models und semiparametrische ANCOVA) verglichen werden. Um die Anwendung in der klinischen Praxis zu erleichtern, werden alle neu entwickelten Methoden in der Open-Source-Statistiksoftware R implementiert.