Die rolle von sclerostin in pulmonalarterieller hypertonie

Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), ist eine seltene und fatale Erkrankung, die durch eine starke Verengung und Veränderung der Lungengefäße, vascular remodelling, ausgezeichnet ist. Erhöhter vaskulärer Widersand, Rechtsherz-Hypetrophie und letztlich Rechtsherz-Versagen sind häufig die unausweichlichenFolgen dieserGefäßveränderungen.Trotz Erforschung zahlreicher Pathomechanismen die möglicherweise PAH zu PAH führen, ist die Ätiologie dieser Erkrankung noch unbekannt. Proteine, die in Zusammenhang mit Knochenbildung und Knochenmorphogenese stehen, wie beispielsweise Osteopontin oder BMPRII, sind in Zusammenhang mit PAH bereits untersucht worden. In diesem Kontext wurden vor allem Mutationen des Bone-morphic-proteine-Rezeptor BMPRII sowie die Involvierung des Wnt-Signal-weges als Ursache der familiären Form der PAH identifiziert. Interessanterweise wurde erst vor kurzem bekannt, dass Sklerostin, ein Glykoprotein das hauptsächlich von Osteozyten produziert wird, eine inhibierende Wirkung auf die BMP-Signalkaskade hat und ebenfalls den WNT-Signal-weg beeinflusst. Aus diesem Grund beruht unsere Hypothese in diesem Projekt darauf, dass Sklerostin durch die Regulierung des Zusammenspiels der WNT und BMP Signalkaskaden für die Veränderungen pulmonaler Blutgefäße in PAH verantwortlich ist. In ersten Pilot-Experimenten konnten wir erfolgreich zeigen, dass Sklerostin in Pulmonalarterien von humanen PAH Lungen als auch in PAH-Tiermodellen hochreguliert ist. Außerdem konnten wir dabei bestätigen, dass Sklerostin einen bedeutenden Einfluss auf den WNT-Signal-weg hat, welcher in Zusammenhang mit der Migration von pulmonal arteriellen glattmuskelzellen und Endothelzellintegrität steht. Ausgehend von diesen erzielten vorläufigen Ergebnissen, die unsere Hypothese stark unterstützen, möchten wir in diesem Projekt die regulierende Rolle von Sklerostin auf die WNT- und BMP Signalkaskaden und ihr Zusammenspiel sowie daraus resultierende Konsequezen für Endothelzellen in PAH ermitteln. Diese Studie wird das Wissen um Sklerostin und damit verbundenen molekulare Mechanismen die dem Gefäß-remodelling in PAH zugrunde liegen erweitern. Zusätzlich bietet sich Sklerostin als neues pharmakologisches Target für die Therapie der Pulmonalen Hypertonie an.