YB-1: Ein Schlüsselfaktor in der Malignität des Mesothelioms

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist eine sehr aggressive Krebserkrankung, die zumeist durch Einatmen von Asbestfasern verursacht wird. Mit einer 5-Jahresüberlebensrate von nur 5% zeigen die derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten nur geringe Erfolge. Bis heute sind die genauen Mechanismen für die Entstehung und das aggressive Voranschreiten dieses Tumors nicht ganz geklärt. Für die Entwicklung neuer, wirksamerer Theapieansätze, ist es daher sehr wichtig, die biologischen Hintergründe dieses Tumors besser zu verstehen. In diesem Projekt untersuchen wir das Protein YB-1 (Y-box binding protein 1). Unsere bisherigen Datenzeigen, dass YB-1 in der Lage ist, das aggressive Verhalten dieses Tumors wie rasches Zellwachstum, Invasion in angrenzende Gewebe und Chemoresistenz zu verstärken. Zudem bewirkt Kontakt mit Asbestfasern, dass Mesothelzellen YB-1 in ihre Umgebung ausschütten. Dies wiederum stimuliert die Migration von normalen sowie entarteten Mesothelzellen. Diese Beobachtungen stützen unsere Hypothese, dass durch Asbestkontakt verursachteYB-1 Ausschüttung und die Interaktion von YB-1 mit umliegenden Zellen wichtige erste Schritte für die Entstehung des Pleuramesothelioms sind. Da YB-1 darüber hinaus eine wichtige Rolle in der weiteren Ausbreitung des Tumors spielt, stellt es auch einen potentiellen Angriffspunkt für neue Therapieansätze dar und/oder einen Marker, der die klinische Diagnose und Prognose erleichtern kann. Dieses Projekt mit dem Titel YB-1: Ein Schlüsselfaktor in der Malignität des Mesothelioms verfolgt drei Ziele: (i) die Charakterisierung der Asbest-induzierten YB-1 Ausschüttung und die Konsequenzen für die Mesotheliomentstehung und Ausbreitung (ii) die Untersuchung von YB-1 als möglicher Angriffspunkt für neue Therapieansätze und (iii) Die Evaluierung der Eignung von YB-1 als Biomarker für die Diagnose und Verlaufsprognose des Pleuramesothelioms. Um diese Ziele zu erreichen, werden normale Mesothelzellen und Mesotheliomzellen mit Asbestfasern in Kontakt gebracht, um den Einfluss auf die Ausschüttung von YB-1 zu messen. Weiters werden Mesothelzellen und Tumorzellen mit externem YB-1 behandelt und mit genetischen Konstrukten zu einer erhöhten YB-1 Expression gezwungen, um den Einfluss auf Tumorcharakteristika wie Wachstum, Invasion und Chemoresistenz zu charakterisieren. Die Eignung von YB-1 Reduktion als neuer Therapieagriffspunkt wird in Kombination mit Chemo- und Radiotherapie in Zellkulturen (in vitro) und in Mäusen (in vivo) untersucht. Um zu testen, ob YB-1 als Biomarker geeignet ist, wird das Vorhandensein von YB-1 in Blut-, Pleuraerguss- und Gewebeproben von Patientinnen und Patienten gemessen und mit gesunden Kontrollen und den klinischen Daten zum Krankheitsverlauf verglichen. Dieses Projekt wird einen wichtigen Beitrag zu einem besseren Verständnis dieser aggressiven Krebserkrankung leisten und damit mithelfen, bessere Therapiemöglichkeiten für Patienten zu entwickeln.