Rolle der PKN1 in der Netzhautentwicklung und Regeneration

Weltweit sind 39 Millionen Menschen blind und 285 Millionen sehbehindert. Die Hauptursache für unheilbare Blindheit, wie beispielsweise bei einem Glaukom, liegt in dem Verlust von retinalen Ganglienzellen, jenen Zellen, die den Sehnerv bilden und das Auge mit dem Gehirn verbinden. Ein vollständiges Verständnis der Entwicklungsprozesse, die die Verbindung zwischen Auge und Gehirn regulieren, ist grundlegend für die Entwicklung von Therapien, die darauf abzielen, die Sehkraft wiederherzustellen. Wir haben kürzlich einen neuen Weg beschrieben, der die korrekte neuronale Verschaltung während der Entwicklung des Kleinhirns steuert. Wir konnten zeigen, dass Proteinkinase N1 (PKN1) die Aktivierung der Überlebenskinase AKT hemmt und anschließend zu einer Verringerung des Transkriptionsfaktors neuronale Differenzierung 2 (NeuroD2), welcher die Reifung neuronaler Verbindungen verhindert, führt. Das vorgeschlagene Projekt "Rolle der PKN1 in der Netzhautentwicklung und Regeneration" widmet sich der Analyse dieser neuen Achse in der Entwicklung der Sehbahn und ihrer Rolle bei akutem Verlust von retinalen Ganglienzellen. Das Projekt basiert auf unseren Erkenntnissen, dass Mäuse, denen das Pkn1-Gen fehlt, schwere Sehbehinderungen aufweisen, mehr NeuroD2 exprimieren, ein defektes Wachstum der Sehnerv-Fasern und eine verminderte Anzahl von bestimmten retinalen Ganglienzellsubtypen zeigen. Ich werde in Wildtyp-Mäusen und Mäusen ohne Pkn1 untersuchen, ob es einen kausalen Zusammenhang zwischen AKT/NeuroD2-Hyperaktivierung und einer fehlerhaften Entwicklung von retinalen Zellklassen (Ziel 1) beziehungsweise der Augen-Hirn-Verbindung gibt (Ziel 2). Dies wird mittels histologischer, morphologischer und funktioneller Analysen der Netzhaut und des Gehirns erreicht und durch Verhaltenstests verifiziert werden. Derzeit konnte in Tierversuchen, in denen die Regeneration des Sehnervs nach einer Schädigung oder einem Verlust von retinalen Ganglienzellen stimuliert wird, das Nervenfaserwachstum nicht so gesteuert werden, dass die räumliche Sicht wiederhergestellt wird. Die Ergebnisse dieses Projektteils werden daher grundlegendes neues Wissen für diese anspruchsvolle Aufgabe bereitstellen. Des Weiteren werde ich testen, ob, aufgrund der negativen Regulation der Überlebenskinase AKT durch PKN1, eine PKN1-Hemmung unter pathologischen Bedingungen eine neue protektive Maßnahme zur Verminderung des retinalen Ganglienzelltods darstellt. In diesem Projektteil (Ziel 3) werde ich erwachsene Wildtyp-Tiere, die unter stressbedingtem retinalen Ganglienzellenverlust leiden, mit klinisch zugelassenen PKN1- Inhibitoren behandeln und testen, ob dadurch die Viabilität erhöht und die Funktion dieser Zellen verbessert werden kann. Diese Ergebnisse könnten daher neue Therapieansätze bei Erkrankungen wie Glaukom oder ischämischer Neuropathie eröffnen.