Protein-defiziente Ribosomen und neue antimikrobielle Stoffe

Die Translation des genetischen Codes in Proteine durch Ribosomen is ein fundamentaler biologischer Prozess. Um diesen Vorgang besser zu verstehen, wurde seit der Entdeckung der Ribosomen eine intensive Grundlagenforschung betrieben und viele gegenwärtige Studien werden mit dem Ziel durchgeführt antimikrobielle Agenzien zu finden, welche die prokaryontische Translation inhibieren. Strukturelle und biochemische Studien an Ribosomen, die aus RNA und Proteinen bestehen, wobei die Funktion letzterer weitgehend unbekannt ist, unterstützen die Hypothese, daß die Ribosomen ursprünglich RNA-Partikel waren und die ribosomalen Proteine erst später in der Evolution hinzukamen. Ich konnte in kürzlichen Studien nachweisen, dass das Antibiotikum Kasugamycin die Assemblierung der kleinen bakteriellen ribosomalen Untereinheit stört. Dies führt zur Formierung von stabilen "61S" Ribosomen, die aus einer intakten 50S Untereinheit bestehen, während der kleinen Untereinheit mehrere Proteine fehlen. Obwohl Mutationen in den Genen für ribosomale Protein normalerweise letal sind, waren diese 61S Partikel in der Lage sogenannte "leaderless mRNAs" zu translatieren. Diese mRNAs beginnen mit einem 5-terminalen AUG und weisen keine spezifischen Translationsinitiationssignale auf. Diese Studien wiesen erstmals darauf hin, dass protein-defiziente Ribosomen translational aktiv sind und unterstützen somit die Hypothese, dass moderne Ribosomen protein- stabilisierte Ribozyme darstellen und dass proto-Ribosomen vermutlich aus einem Partikel bestanden, das einfache poly-Nukleotide translatieren konnte. Es ist vorstellbar, dass die Assemblierung der 61S Partikel einer intermediären Stufe in der Entwicklung der modernen Ribosomen entspricht. Ein Hauptziel der projektierten Arbeiten ist daher die strukturelle und funktionelle Charakterisierung dieser 61S Partikel. Dies sollte nicht nur zum besseren Verständnis der Evolution der Ribosomen, sondern auch zum Mechanismus des gegenwärtigen translationalen Apparates, sowie zur Funktion von ribosomalen Proteinen in diesem Prozess beitragen. Andererseits könnten die strukturellen Veränderungen der 16S rRNA, die höchstwahrscheinlich durch die Bindung von Kasugamycin hervorgerufen werden zu einem besseren Verständnis der Bindungsvoraussetzungen für ribosomale Proteine beitragen, die zur translationalen Initiation von kanonischen mRNAs in Gram-negativen pathogenen Bakterien essentiell sind, wie zum Beispiel S1 und S2. Es ist vorstellbar, dass diese Studien zur Entwicklung neuer Stoffe führen, welche spezifisch die Bindung solcher funktionaler Proteine an die 30S Untereinheit stören. Diese sollten nicht die Funktion eukaryontischer Ribosomen beeinträchtigen, wie dies bei vielen gängigen Antibiotika der Fall ist.