Entscheidende Regulatoren der Trophoblasten-Invasion

Die physiologische Invasion des humanen plazentären Trophoblasten in das Gewebe des mütterlichen Uterus ist für die embryonale Entwicklung unerlässlich, die hierfür notwendigen molekularen Prozesse sind jedoch größtenteils nicht geklärt. Während zu geringe Invasionstiefe mit der Pathogenese von Präeklampsie verknüpft ist, kommt es bei kompletten Molen-Schwangerschaften und beim Chroriokarzinom zu ungehemmtem Wachstum und zu verstärkter Invasion. Die exakte Kontrolle dieser Prozesse ist daher für erfolgreiche Schwangerschaft und für das Überleben des Embryos unabdingbar. Die invasive Differenzierung des Trophoblasten hat Ähnlichkeiten mit einem Prozess, genannt epithelialer-mesenchymaler Übergang, der bei lokaler Invasion und Metastasenbildung von epithelialen Tumoren von Bedeutung ist. In invasiven Trophoblasten wird E-cadherin während der Invasion transient ausgeschaltet, die Mechanismen hierfür wurden jedoch bislang nicht studiert. Es könnte sein, dass invasive Trophoblasten die Konversion von epithelialen zu mesenchymalen Zellen nur partiell duchlaufen, da die Zellen sowohl epitheliale als auch fibroblastoide Eigenschaften aufweisen. In diesem Projekt wollen wir mit verschiedenen molekularen Techniken und zellulären Modellsystem des humanen Trophoblasten kritische Regulatoren der Trophoblastendifferenzierung und Invasion, die bereits mit verschiedenen Methodiken, wie DNA chip Analysen, identifiziert wurden, untersuchen. Im Detail wollen wir daher die Gewebeverteilung, Expression und Funktion der Transkriptionsfaktoren Snail, Slug, Twist und SIP1 untersuchen, da diese Proteine bei Tumorgenese den Übergang von epithelialen zu mesenchymalen Zellen durch Repression von E-cadherin auslösen können. Es sollen neue Techniken mit "silencing" RNAs dazu verwendet werden die Rolle dieser Schlüsselfaktoren in der Trophoblasteninvasion festzulegen. Zusätzlich soll die Abhängigkeit dieser Faktoren von Signalwegen, die bekanntermaßen Trophoblastinvasion steuern, z.B. die Wingless (Wnt)/ß-catenin Signaltransduktion, analysiert werden. Mit diesem Hertha Firnberg Programm wollen wir kritische Schritte in der invasiven Trophoblastendifferenzierung aufdecken und damit zu einem bessern Verständnis der Entstehung von Schwangerschaftserkrankungen beitragen.