L-Typ Kalziumkanäle Klasse D

Die Modulation der Funktion von L-Typ-Kalziumkanälen gilt als vielversprechende neue therapeutische Maßnahme zur Behandlung von Diabetes Typ I und II, Hörstörungen und altersbedingten Beeinträchtigungen der Gedächtnisleistung. Derzeit vermarktete L-Typ Kalziumkanal-Modulatoren wie die Dihydropyridine (DBPe) wirken in vivo vorrangig im cardiovaskulären System und können deshalb nicht zur Erreichung dieses Therapieziels verwendet werden. Aus diesem Grund können therapeutisch nutzbare Effekte der L-Typ- Kanalmodulation in Neuronen und endokrinen Zellen nur durch die Entwicklung und den Einsatz neuartiger Substanzen untersucht werden, welche selektiv auf L-Typ-Kanäle in endokrinen Geweben wirken und keine cardiovaskularen Effekte zeigen. Eine rationale Basis für die Entwicklung solcher Substanzen liefert die Erkenntnis, daß die Vertreter der L-Typ- Kalziumkanalfunktion im cardiovaskulären System hauptsächlich der sogenannten Klasse C (mit einer DBP- sensitiven alpha1C -Untereinheit) angehören, während hingegen in pankreatischen beta-Zellen und z.B. in Haarzellen der Cochlea Kanäle der Klasse D (mit einer DBP-sensitiven alpha1C -Untereinheit) dominieren. Substanzen, welche selektiv auf Kanäle der Klasse D wirken, könnten deshalb eine neue Generation neuroendokrin wirksamer Arzneistoffe darstellen, welche den Kalziumeinstrom in die Zellen und damit deren Signalverarbeitung modulieren, ohne das cardiovaskuläre System zu beeinflussen. Zur Überprüfung dieser Annahme möchte ich ein Tiermodell entwickeln, welches die Aufklärung des therapeutischen Potentials der Klasse-D-Kanalmodulation in vivo ohne die Notwendigkeit der Neuentwicklung von Masse-D-spezifischen Substanzen ermöglicht. Durch die Einführung einer gerichteten Mutation in das Gen der alpha1C -Untereinheit in der Maus wird die hohe DHP-Sensitivität der resultierenden Klasse-C-Kanalkomplexe sowohl für Kanalblocker (z.B. Isradipin) als auch far Kanalaktivatoren (z.B. BAYK 8644) herabgesetzt. In homozygoten Mäusen sollte die DHP-Sensitivitat der Klasse-C-Kanäle vernachlässigbar gering sein, wodurch DHP-Effekte in diesem System auf Klasse-D-Kanäle beschränkt sein sollten. Sonmit würden derzeit erhaltliche DHPe in diesem Tiermodell als Klasse-D-selektive Modulatoren wirken. Entsprechende in vitro und in vivo Analysen sollten es dann erlauben, den Beitrag von Klasse-D-Kanälen zur Signaltransduktion im neuroendokrinen System festzustellen und das therapeutische Potential von selektiven Klasse-D- Kanalmodulatoren für die Behandlung von neuronalen und. endokrinen Erkrankungen abzuschätzen.